Защитные группы временные

Рис. 2-30. Возможные комбинации некоторых защитных групп [30]. Обозначения 8 — селективное удаление временной защитной группы g —

Удивительно простая идея этого нового метода синтеза состоит в том, что аминокислота закрепляется через свою карбоксильную группу на нерастворимом легко фильтруемом полимере, и затем пептидная цепь постепенно наращивается с С-конца. Для этой цели К-замещенные аминокислоты вводят в реакцию с реакционноспособными группами полимерной смолы. С аминокислоты, ковалентно соединенной с полимерной частицей, удаляется Ы-защитная группа, и полученный аминоацильный полимер реагирует со следующей Ы-защищенной аминокислотой. Пептидная цепь ступенчато наращивается на полимерной матрице. На последней стадии синтеза Меррифилда расщепляется ковалентная связь между С-концевой аминокислотой построенной полипептидной цепи и якорной группировкой полимерного носителя. Нерастворимый носитель может быть отделен от находящегося в растворе полипептида простым фильтрованием. Решающее преимущество метода Меррифилда состоит в том, что избегают трудоемких и требующих много времени операций по очистке промежуточных продуктов. Ценный продукт реакции все время остается прикрепленным к полимерному носителю, в то время как избытки реагентов и побочные продукты удаляются фильтрованием. Простота эксперимента и возможность автоматизации привели сначала даже к мнению, что благодаря этой новой синтетической концепции будет, наконец, решена проблема химического синтеза ферментов и других белков. Однако после подробного изучения и интенсивной разработки этой новой техники синтеза были выявлены серьезные лимитирующие факторы, которые впоследствии привели к реалистической Оценке этого метода. Конечно, сведение трудных стадий высаживания и очистки при обычных методах в растворе к простому процессу фильтрования в твердофазном синтезе уже означает неоспоримое преимущество. [c.179]

Образование пептидной связи между двумя аминокислотами или пептидами, помимо самой конденсации, сопряжено с некоторыми дополнительными химическими операциями. Так, при образовании пептидной связи между карбоксильной группой одного реагента и аминогруппой второго часто необходима защита не только концевой а-аминогруппы первого реагента и концевой карбоксильной группы второго, но и других реакционноспособных групп от нежелательных побочных реакций. К числу таких групп относятся боковые аминогруппы лизина и орнитина, гуанидиновая группировка аргинина, гидроксильные группы серина, треонина, оксипролина и тирозина, тиоловая группа цистеина и даже имино-группа имидазольного кольца гистидина. Поэтому при синтезе сложных пептидов применяется целый ряд временных защитных групп, большая часть которых рассматривается" в главе Защитные группы (стр. 190). [c.158]

Исходя из требований селективности, следует различать временные и постоянные защитные группы. При введении временных защитных групп должны выполняться следующие условия [c.101]

В разд. 10.1 и 10,2 Защитные группы и Синтетические эквиваленты функциональных групп мы рассмотрим пути временного изменения функциональных групп, которые могли бы мешать при реакция других трупп, в молекуле. В разд. 10.3 Асимметрический синтез мы проиллюстрируем, как стереохимия одного фрагмента молекулы может влиять на стёр химическое направление реакцин в других частях молекулы. В разд. 10.4 Стратегия синтеза мы иллюстрируем планирование и выполнение многостадийных синтезов примерами из современной литературы. [c.356]

Для известных в настоящее время временных защитных групп эти критерии не всегда выполняются. [c.101]

Классификация защитных групп зависит от природы блокируемой функции. В то время как защитные группы для тиольной, гидроксильной, гуанидиновой и имидазольной групп естественно относятся к постоянным блокирующим группам, защиты для амино- и карбоксильной функций могут быть как временными, так и постоянными. [c.101]

В принципе аминная функция может обратимо блокироваться путем ацилирования и алкилирования. Наибольщее значение на практике имеют ацильные защитные группы, хотя для временной защиты аминогруппы применяются и некоторые алкильные производные. [c.101]

Как отмечалось выше, используемые в пептидном синтезе защитные группы подразделяются в первом приближении на два типа постоянные и временные. При последовательном наращивании цепи (участок (б) на схеме (55) , например, различные защиты в боковых радикалах, а также закрывающие терминальную С-группировку, сохраняются до конца синтеза. С другой стороны, защита аминогрупп индивидуальных ациламинокислот существует сравнительно недолго и должна избирательно удаляться в присутствии постоянных защит. Обычно для достижения этой цели применяют подходящее сочетание бензильных и грег-бутильных про- [c.410]

Поэтому аминогруппу одной а-аминокислоты и карбоксильную группу другой аминокислоты необходимо временно блокировать защитными группами. Кроме того, требуется активация карбоксильной группы, которая должна вступить в образование пептидной связи, так как карбоновые кислоты реагируют обычно с аминами только с образованием солей. Условия проведения реакции должны быть выбраны таким образом, чтобы исключить рацемизацию. [c.653]

Развитие синтетической химии углеводов в значительной степени связано с разработкой методов избирательной защиты гидроксильных групп. Использование временной блокировки функциональных групп является универсальным приемом органического синтеза, но в химии сахаров эта проблема имеет исключительное значение. Однако для углеводов эта задача особенно сложна и в настоящее время далеко не во всех случаях получает удовлетворительное рещение. Необходимо иметь ассортимент защитных групп двух типов. С одной стороны, речь идет о группах, которые могут блокировать любую гидроксильную функцию, причем набор таких защитных группировок, различающихся по стабильности, должен обеспечивать возможность удаления их в самых разнообразных условиях С другой стороны, необходим набор высокоспецифичных реагентов, способных избирательно защищать одну или несколько гидроксильных групп, причем направление реакции должно однозначно определяться строением и конформацией молекулы моносахарида и применяемым реагентом. [c.630]

Зачастую для осуществления реакции необходимо предварительно модифицировать функциональную группу таким образом, чтобы модифицированная ФГ, в отличие от исходной, не претерпевала превращений в условиях реакции, но после ее осуществления могла быть достаточно легко превращена в исходную ФГ Такая временная модификация называется защитой Если она осуществляется путем введения в молекулу дополнительного структурного фрагмента, то его называют защитной группой Необходимыми качествами защитных групп являются легкость их введения и удаления, когда в них отпадает необходимость, устойчивость в применяемой реакции [89] [c.740]

Пептидный синтез, далее, усложняется еще и тем, что из 20 протеино-гениых аминокислот 9 обладают еще третьей фунищональной группой, которая также требует селективной защиты. Это Ser, Thr, Туг, Asp, Glu, Lys, Arg, His и ys. Следует различать временные и постоянные защитные группы. Временные защитные группы служат для зашиты концевых [c.96]

Защитные группы для аминной функции используются для Ы-концевых аминогрупп и для ш-аминогрупп лизина и орнитина. Защитные группы этого типа применяются также и для временного блокирования гидразидов ациламинокислот, которые представляют собой промежуточные вещества при получении азидов (разд. 2.2.5.1). Солеобразование у аминной функции не является действенной защитой в синтезе пептидов. [c.101]

Классификация защитных групп иа временные и постоянные и их роль под юбио обсуждались в разд. 2.2.2 и 2.2.4. Важнейшая проблема тактики [c.221]

Например, ставшие классическими синтезы окситоцина, вазопрессина и инсулина спланированы так, что временные защитные группы удалялись ацидолизом, постоянные — восстановлением после завершения синтеза. Защита а-аминогрупп осуществлялась бензилоксикарбонильной группой, которая деблокировалась при обработке бромоводородом в уксусной кислоте, в то время как е-аминогруппы остатков лизнна и гуанидиновые группы остатков аргинина были защищены тозильными группами, удаляемыми лишь восстановлением натрием в жидком аммиаке. Но, поскольку обработка натрием в жидком аммиаке ведет к различным повреждениям продукта, эту методику восстановительного отщепления применяют теперь редко. [c.222]

В последние годы отмечается повыщенный интерес к кислотоустойчивым временным защитным группам, отщепляемым в слабощелочных условиях (разд. 2.2.4.1 и табл. 2-1). Такие группы можно использовать в комбинации с постоянными защитными группами mpem-бутильного типа. Комбинация этих защитных групп была с успехом применена при синтезе пептидов по Меррифилду (разд. 2.2.7). Эта так называемая ортогональная концепция защиты для твердофазного синтеза очень интересна с тактической точки зрения (с. 185). И наконец, следует обратить внимание на уже обсуждавшуюся возможность фотолитического отщепления защитных групп, а также упомянуть защитые группы, которые можно удалить лищь в особых условиях (например, с помощью протеаз). Значение ферментативного деблокирования [476, 552—555] в будущем может возрасти. [c.223]

До последнего времени метиловые, этиловые и другие простые алкиловые эфиры не нашли широкого применения в качестве защитных групп главным образом потому, что для расщепления простых эфиров требуются сравнительно жесткие условия (см. обзорную статью Баруэлла [1591). Все же в некоторых случаях этот метод был использован. Примером может служить синтез серина из метилового эфира акриловой кислоты. Промежуточно образующийся метиловый эфир а-бром-р-метоксипропионовой кислоты превращают в 0-метиловый эфир серина, который при кипячении с бромистоводородной кислотой гидролизуется в серии [160]. В другом синтезе серина исхойным веществом является этоксиацетальдегид промежуточно, по Штреккеру, получают 0-этиловый эфир нитрила серина, который омыляют бромистоводородной кислотой [161] (см. схему 32). [c.215]

При планировании синтеза пептидов значительного размера нужно уделить особое внимание как разработке общего или стратегического плана, так и тактике, с помощью которой этот план может быть эффективно выполнен [110]. Основной стратегический замысел состоит в способе, которым может быть достигнуто построение определенной последовательности остатков аминокислот, т. е. либо ступенчатым способом по одному остатку за одну ступень, начиная с концевой амино- или карбоксигруппы, либо путем объединения нескольких частей с определенной последовательностью (конденсация фрагментов), проводя синтез либо в растворе, либо твердофазным способом и т. д. Тактические соображения включают выбор подходящего сочетания защитных групп для концевых амино- и карбоксильных групп для различных боковых радикалов аминокислот. Некоторые из этих защитных групп постоянны , т. е. сохраняются до конца синтеза, другие — временны , т. е. подлежат отщеплению на промежуточных стадиях синтеза, что дает возможность создания определенного типа пептидной связи или это производится для того, чтобы нужным образом изменить растворимость и т. д. Условия для снятия защитных групп должны быть выбраны с учетом аминокислотного состава пептида. Другую часть тактики составляет выбор методики создат ния пептидной связи, выбор растворителя, особенно в связи с опас ностью рацемизации. [c.408]

При синтезе пептидов, содержащих более двух аминокислотных остатков, у полученного защищённого дипептида необходимо освободить только N-концевую аминогруппу, удалив защиту лишь с М-конца дипептида. Таким образом, подбор за-ищтных групп должен соответствовать возможности удаления одной (временной) защитной гр>т1пы при полном сохранении всех остальных (постоянных) защитных групп. Планирование пептидного синтеза, включающее в себя подбор защитных групп, выбор метода конденсации и способа деблокирования, называется тактикой пептидного синтеза. Тактические задачи могут быть решены только после того, как разработана стратегия пептидного синтеза, т.е. намечены основные подходы к построению пептидной цепи. На современном этапе развития пептидного синтеза существуют две стратегии поогедо-вательное наращивание цепи, начиная с С-концевой аминокислоты, и фрагментная конденсация - получение коротких отрез- [c.64]

В течение длительного времени главным препятствием на пути дальнейшего прогресса в пептидном синтезе являлось отсутствие селективно удаляемых защитных групп. И хотя поиски велись весьма интенсивно и в 1926 г. Р. Шёнхаймер предложил использовать п-толуолсульфонильную (тозильную) группу для защиты ЫНа-груп-пы, подлинная революция совершилась лишь в 1932 г., когда ученик Э, Фишера М. Бергманн и Л, Зервас открыли карбобензокси-группу С Н ,СН20С0. [c.126]

В пептидном синтезе существукуг два типа защитных групп — постоянные и временные. Постоянными иазывак>т группировки, используемые для защиты боковых функциональных групп и удаляемые на заключительном этапе синтеза пептида. Временными являются защитные группы для Ы -концевой аминогруппы и С-концевого карбоксила, снимаемые соответственно перед каждой стадией удлинения цепи или конденсации фрагментов. [c.128]

Защитные группы ацильного типа не используются в качестве временных защитных группировок из-за невозможности их удаления без расщепления пептидных связей (например, бензоильная или ацетильная группы) и легко происходящей рацемизации при получении активированных производных. Формильная и трифтор-ацетильиая группы (I—2) находят применение для защиты N -групп лизина. Фталильную (3) и тозильную (4) группы используют редко из-за жесткости условий их удаления (гидразинолизом и обработкой Na в жидком аммиаке соответственно). Для получения фталиламинокислот свободные аминокислоты ацилируют в водно-щелочном растворе при 20 С карбэтоксифталимидом [c.130]

В ходе синтеза часто необходимо провести превращение з одном месте, в то время как другой реакционноспособный участок должен остаться неизмененным. Для выполнения этого используются два основных метода. Одпн пз ннх, на который мы в основном, если не всегда, ссылались в предыдущих главах, состоит в тщательном выборе селективного реагента и (или) условий проведения реакции. Другой способ, который мы рассмотрим теперь подробно,предполагает такую временную модификацию участка, на котором реакция нежелательна, что он остается неизмененным в течение реакции на другом участке молекулы. В конце же реакции можно легко регенерировать первоначальную группу. Группа, модифицирующая функцию, известна под названием защитной группы. [c.252]

Так как для ГЖХ-анализа необходимо большое количество стандартных соединений, которые, как правило, нельзя купить и нужно синтезировать, то следующее важное преимущество трифторацетильной группы состоит в том, что это обычно используемая защитная группа в пептидной химии. Если трифторацетильная защитная группа применена для синтеза, то образующиеся метиловые эфиры можно непосредственно использовать в качестве пептидов-стандартов для газохроматографического анализа. Если в синтезе применяется хорошо известная карбобензоксигруппа, ее следует заменить на трифторацетиль-ную действием трифторуксусной кислоты [14], хотя даже метиловые эфиры карбобензоксидипептидов пригодны для ГЖХ [15]. Интерес могли бы представлять и некоторые другие производные, но так как до настоящего времени в достаточной степени исследовали лишь N-ТФА-производные пептидов, они и буа,ут рассматриваться в этой главе. Трифторацетилирование проводят или метиловым эфиром трифторуксусной кислоты с триэтилами-ном в слабощелочном растворе [10], или трифторуксусным ангидридом [16]. В этих же условиях вместе с а-аминогруппой три-фторацетилированию подвергается вторая аминогруппа в боковой цепи лизина и орнитина. [c.147]

Первая стадия. Временная защита аминных или карбоксильных групп позволяет соединять аминокислотные остатки в желаемой последовательности, а также лишает аминокислоты амфотерных свойств. Для дикарбоновых аминокислот необходима дополнительная защита второй карбоксильной группы, для диаминокислот — дополнительная зДцита аминогрупп, для аминокислот, содержащих сульфгидрильные группы, — защита этих групп. Защитные группы должны быть устойчивыми в условиях синтеза, и их введение не должно вызывать рацемизации аминокислот. Для обратимой защиты аминогрупп Пригодны следующие группы. [c.514]

Гетеромерными пептидами называются соединения, которые, кроме аминокислот, содержат неаминокислотный компонент. Этот компонент должен быть постоянной частью соединения, а не временной защитной группой. [c.16]

Гидрирование можно проводить в открытом сосуде. Момент окончания реакции обычно определяют по отсутствию двуокиси углерода в проходящем токе водорода [193, 1083, 2251]. Одновременный гидрогенолиз других защитных групп, таких, как бензиловые эфиры или нитрогруппы, не поддается контролю таким способом. Эрлангер и Бранд [684] в своих исследованиях по гидрогенолизу бензиловых эфиров карбобензоксипептидов указывали, что в этом случае реакция заканчивается полностью только через 2 час после прекращения выделения двуокиси углерода. При гидрировании в закрытой системе необходимо принимать меры к удалению из сферы реакции образующейся двуокиси углерода [1827, 2019а. Процесс гидрирования можно контролировать по расходу водорода независимо от природы восстанавливаемых групп. Точно указать количество катализатора, которое следует использовать в каждом конкретном случае, не представляется возможным. Вообще по сравнению с обычным каталитическим гидрированием для гидрогенолиза карбобензоксипроизводных необходимы довольно большие количества катализатора. Иногда при этом используют равные количества вещества и катализатора, проводя гидрирование в течение весьма длительного времени [108, 2251]. Предложено много различных систем растворителей, выбор которых для каждого конкретного случая определяется главным образом растворимостью и свойствами исходного и конечного соединений. Так, например, при получении свободных пептидов из карбобензоксипептидов или их бензиловых эфиров обычно применяют смесь метанола с уксусной кислотой и водой [108, 1121, 2148, [c.55]

В описанных до последнего времени синтезах пептидов с применением п-нитрокарбобензоксипроизводных использовали главным образом хлорангидридный метод образования пептидной связи [463, 634, 805, 1483]. Указанная защитная группа нашла также применение в синтезе фрагментов биологически активных полипептидов [213, 634, 1854] и пептолидов [2086]. Среди методов [c.62]

Катализируемая кислотами этерификация свободных аминодикарбоновых кислот в достаточно жестких условиях приводит к образованию соответствующих диэтиловых или диметиловых эфиров [714, 834, 849, 1424, 1950]. (о-Эфиры аминодикарбоновых кислот можно получить избирательной этерификацией, проводимой при комнатной температуре в течение сравнительно короткого времени при этом условия реакции должны контролироваться достаточно строго [195, 931, 1560] (см. гл, IV, В, 1, а., 2 и 2, а, 2), а-Этиловые и а-метиловые эфиры аминодикарбоновых кислот обычно получают алкоголизом соответствующих N-защи-щенных внутримолекулярных ангидридов направление реакции расщепления ангидридов существенно зависит от природы N-защитной группы. Как правило, при этом продукты реакции представляют собой смеси с различным содержанием а- и ш [c.89]

Свободные трет-бутиловые эфиры большинства аминокислот представляют собой устойчивые жидкости, перегоняющиеся без разложения. Они не претерпевают самоконденсации [48] даже при хранении при комнатной температуре (о самоконденсации грет-алкиловых эфиров глицина см. [2395]) это является еще одним достоинством грег-бутиловых эфиров в дополнение к их способности легко расщепляться под действием кислот. Они весьма устойчивы к гидразинолизу и аминолизу [48] и значительно труднее омыляются щелочью, чем соответствующие метиловые и этиловые эфиры. Благодаря этим ценным свойствам грег-бутиловых эфиров их введение в химию пептидов значительно расширило возможности синтеза пептидов, содержащих, в частности, остатки аминодикарбоновых кислот. В то же время не следует считать, что р-трег-бутиловые эфиры аспарагиновой кислоты всегда устойчивы к действию гидразина и щелочи [2017а]. и-трет-Бутиловые эфиры аминодикарбоновых кислот являются весьма удобными производными для синтеза соответствующих а-пептидов [1173, 1974, 1975, 2007, 2019, 2598, 2598а], и, наоборот, а-грет-бутиловые эфиры можно с успехом использовать для получения со-пептидов аминодикарбоновых кислот [2274, 2281, 2283]. трег-Бутиловые эфиры настолько устойчивы к действию щелочей, что в их присутствии можно проводить гидролиз нитрильной группы до соответствующего амида [1419]. Синтезы трет-бутиловых эфиров аргинина, N -зaмeщeннoгo аргинина, гистидина и триптофана до настоящего времени не описаны. Этерификация серина и треонина с помощью изобутилена сопровождается алкилированием гидроксильных групп с образованием 0-эфира [228] правда, это не приводит к каким-либо осложнениям, поскольку простые трет-бутиловые эфиры расщепляются с такой же легкостью, как и соответствующие сложные эфиры. Напротив, при синтезе пептидов, содержащих остатки оксиаминокислот, простые трет-бутиловые эфиры иногда целесообразно использовать в качестве 0-защитной группы [230, 457, 1962 [c.95]

Оксазолоны, полученные из Са-замещенных аминокислот, например из сс-аминоизомасляной кислоты или изовалина, устойчивы к рацемизации. Другой недостаток азлактонного метода состоит в том, что к образованию азлактонов способны лишь производные аминокислот, содержащие N-защитные группы ацильного типа. В частности, оксазолоновые производные аминокислот, имеющие N-защитные группы уретанового типа, до настоящего времени не известны [ 75]. Описан синтез азлактонов N-защищенных дипептидов (88) [1239, 2117] [c.170]

Линейный пептид, способный к циклизации, можно получить двумя путями активированием карбоксильной группы свободного пептида или отщеплением N-защитной группы после того, как карбоксильная группа уже активирована. Естественно, в любом случае оказывается необходимым высокое разбавление. На практике чаще применяют второй путь. Большинство синтетических циклопептидов получено методом активированных эфиров, т. е. путем отщепления N-защитной группы у активированного эфира N-защищенного пептида. При снятии аминозащитной группировки образуется соль по аминогруппе, которая временно предохраняет последнюю от немедленной реакции с активированной карбоксильной группой. Чаще всего применяли следующие комбинации цианметиловый эфир и тритильная группа [1341, 2018, 2030, 2031, 2517], п-нитрофениловый эфир и тритильная группа [2026, 2028, 2029], /г-нитрофениловый эфир и г/ ег-бутилоксикарбонильная группа [377, 2033] и п-нитрофениловый эфир и бензилоксикарбонильная группа [1341, 1871, 2010, 2031, 2106]. Выделение свободного эфира пептида из его соли осуществляли добавлением к реакционной смеси основания, обычно пиридина [377, 1341, 2010, 2018, 2031, 2106, 2517, 2533] или суспензии карбоната магния [1214, 1215]. Для циклизации использовали и азидный метод в этом случае исходным соединением служил азид карбобензоксипептида, причем карбобензоксигруппу после разбавления отщепляли каталитическим гидрогенолизом [2568]. Поскольку гидразиды реагируют с азотистой кислотой быстрее, чем амины, можно также непосредственно получить азид свободного пептида из соответствующего гидразида. В ходе этого превращения аминогруппу необходимо защищать солеобразованием, т. е. реакционная смесь должна быть в достаточной степени кислой. Свободный аминоазид выделяют добавлением водного раствора бикарбоната натрия [2003, 2072, 2615, 2623, 2624, 2634]. Получаемые из свободных пептидов хлор-гидраты хлорангидридов пептидов также пригодны для циклизации. В этом случае циклизацию обычно проводят, добавляя триэтиламин к раствору хлоргидрата хлорангидрида пептида в диметилформамиде [1870]. Хлорангидридный метод оказался очень полезным при синтезе циклических пептолидов. Худшие, результаты получаются при циклизации методом смешанных ангидридов [302], так как промежуточные соединения, как правило, плохо растворимы в органических растворителях. Напротив, [c.347]

Недавно Меррифилд [1535а] разработал принципиально новый метод синтеза полипептидов. N-Защищенные аминокислоты вводят в конденсацию с аминокислотой или пептидом, связанным карбоксильной группой с твердым полимером. Реагенты и побочные продукты удаляют простым фильтрованием. Таким образом, нет необходимости в очистке и перекристаллизации на каждой стадии пептидного синтеза, в том числе и при снятии защитных групп. Экспериментальная методика проста и не требует больших затрат времени. Широкие возможности метода были продемонстрированы синтезом брадикинина и метионил-лизилбрадикинина. [c.398]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология