Группа ангиотензина

Рис. III.8. Взаимный переход конформации групп А и В молекулы ангиотензина II

Рис. III.9. Шейпы и пути взаимных переходов низкоэнергетических конформаций группы В молекулы ангиотензина II

Ряд работ посвящен исследованию спектров ЯМР ангиотензина II, дающих наибольшую информацию о пространственном строении молекулы. Однако единства в интерпретации экспериментальных данных нет и здесь, Одни авторы [41] считают, что спектры свидетельствуют о существовании ангиотензина II в растворе в одной конформации, имеющей преимущественно вытянутую форму. Другие [42] делают вывод о том, что молекула имеет свернутую форму, в которой ароматические боковые цепи остатков Туг и His располагаются параллельно друг другу и эффективно взаимодействуют, а карбонильная группа остатка Asp образует водородную связь с аминогруппой остатка Туг . Изучение времени С-спин-решеточной релаксации привело авторов работы [43] к выводу о наличии большой конформационной подвижности первых двух остатков и отсутствии -изгиба у этой части молекулы. Авторы работы [44], используя тот же метод, пришли к иному заключению. Они считают, что все остатки ангиотензина II, за исключением остатка Туг , имеют примерно одинаковую конформационную свободу в наибольшей степени ограничена подвижность боковой цепи остатка Туг , взаимодействующей с многими остатками молекулы. Вицинальные константы всех остатков ангиотензина II [36, 45, 46] имеют значения, удовлетворяющие любым величинам ф, у каждого остатка в низкоэнергетических областях R, В и, следовательно, 2 комбинациям конформационных состояний остатков в пептидной цепи молекулы. Всего для молекулы ангиотензина на основе экспериментальных данных, главным образом спектров ЯМР, было предложено не менее десяти различных моделей (см. [22, 26, 27]). [c.280]

В настоящее время синтезировано более 70 аналогов ангиотензина. Согласно классификации, предложенной Швицером [2001], все эти соединения в последующем изложении будут подразделены на аналоги с замещенными функциональными группами, аналоги с измененной аминокислотной последовательностью и аналоги с укороченной или удлиненной пептидной цепью. Основное внимание при их обсуждении будет уделено путям синтеза, а также сравнению биологической активности этих соединений с активностью природных ангиотензинов. В. табл. 1 суммированы данные по всем известным аналогам ангиотензинов. [c.66]

Синтез аналогов Уа1 -ангиотензина II. U. Аналоги с за-меи енными функциональными группами. Asp(NH2- y-Val -Ангиотензин II. Простейшим аналогом ангиотензина I является Азр(МН2-р) -Уа1 -ангиотензин II. Это соединение обладает таким же биологическим действием, как и ангиотензин II, а синтез его описан в предыдущих разделах. [c.66]

Ренин расщепляет в молекуле ангиотензина связь между двумя остатками лейцина, освобождая декапептид ангиотензин-1. Затем ангиотензин-пре-вращаюший фермент (АПФ) отщепляет еще два аминокислотных остатка, превращая его в активный ангиотензин-П. Пептиды группы ангиотензина участвуют в регуляции не только уровня артериального давления и сопряженных процессов почечной фильтрации и водно-солевого обмена, но также и в репродуктивной функции, многих процессах генерализованного характера (стресс, алкогольная мотивация, агрессивное поведение). Ангиотензин участвует в синтезе или выбросе в кровь ряда других физиологически активных соединений - гормонов, низкомолекулярных медиаторов (катехоламины, серотонин), чем в значительной мере объясняется широкий спектр физиологических функций этих субстанций. Исследования последнего времени уделяют внимание молекулярным аспектам рецепторов ангиотензина II. Физиологические эффекты ангиотензина II (АНГ-П) осуществляются при участии рецепторов АТ1 и АТ2. Их тканевая локализация (в регионах мозга и периферических тканях) определяют особенности физиологических реакций А-П и его функциональное взаимодействие с другими пептидами. Распределение АТ1 и АТ2 типов рецепторов АНГ-П в отделах мозга человека оказывается отличным от такового для других млекопитающих. [c.328]

Образование альдостерона, относящегося к группе минералокорти-коидов, регулируется системой ренин — ангиотензин. Эта гормональная система активируется при нарушении ионного баланса, выявляемого рецепторами ионов натрия в почках. Альдостерон усиливает обратное всасывание ионов натрия в почечных канальцах и таким образом регулирует водный и солевой обмен. Секреция альдостерона у взрослого человека при нормальном содержании натрия в пище составляет около [c.586]

Первыми природными объектами рассмотрения будут брадикининпоген-цирующие пептиды (БПП). Речь пока пойдет только об их конформационных возможностях вопросы связи между структурой и биологическими свойствами, т.е. структурно-функциональной организации олигопептидов, обсуждаются в следующем томе. Отметим лишь, что молекулы БПП усиливают и пролонгируют депрессорный эффект брадикинина на кровяное давление, ингибируют ферменты, расщепляющие кинин, а также являются эффективными ингибиторами пептидил-дипептидазы - фермента, катализирующего превращение ангиотензина I в повышающий кровяное давление ангиотензин II. Самыми эффективными представителями этой группы являются природные пента-, нона- и декабрадикининпо-тенцирующие пептиды, структурная организация которых вместе с некоторыми их синтетическими аналогами рассматривается ниже [1,2]. [c.256]

Низкоэнергетические конформационные состояния N-концевого гексапептидного участка и тетрапептидных фрагментов d и g составили 55 исходных структурных вариантов гормона. После минимизации энергии в интервал 0-8,0 ккал/моль попали 14 конформаций, представленных в табл. III.6. Первые четыре структуры с /<,бщ = 0 ,0 ккал/моль составляют группу А. Для них характерна жесткая нуклеация типа/е/центрального участка молекулы при относительной подвижности N- и С-концевых дипептидных фрагментов. На рис. III.7 показаны шейпы пептидных скелетов этих структур и пути их взаимной конверсии. Все изменения конформационных состояний основной цели ангиотензина в пределах группы А осуществляются через вращения вокруг связи С -С остатка Arg или Pro" , точнее, через низкоэнергетические переходы R <=> В путем изменения соответствующего угла Vj/ на 180°. Следующие шесть конформаций с относительно невысокой энергией (i/оощ = 3,5-7,0 ккал/моль), объединенные в группу В, также имеют жесткую структуру центрального участка VaP-His . Она принадлежит шейпу fee и отличается от структуры этого участка в предшествующих конформациях состоянием лишь одного остатка (VaP). Переход между представителями групп А и В низкоэнергетичен И сводится к изменению двугранного угла (рис. Ш.8). При этом боковая [c.271]

Рис. 111.7. Шейпы и пути взаимных переходов низкооэнергетических конформаций группы А молекулы ангиотензина II

Рассмотрим оценки, сделанные опытным проявлениям молекулярных свойств ангиотензина II и попытаемся составить общее представление о характерных особенностях структурной организации гормона, а затем qpasHHTb его с представлением, следующим из теоретического анализа. Противоречивыми оказались первые же исследования структуры ангиотензина II методом диализа на тонких пленках. В одних работах [33, 34] сделан вывод о том, что молекула гормона в растворе имеет одну компактную форму, а в другой [8] предположено наличие конформационного равновесия двух форм. Не менее противоречивы выводы разных авторов из кинетических данных по изотопному замещению протона в водородных связях ангиотензина II. Г. Шерага и соавт. [15] отмечают одинаковую скорость обмена всех амидных протонов и делают вывод о том, что конформационное состояние гормона отвечает статистическому клубку. Р. Ленкинский и соавт. [35] отмечают аномально низкую скорость обмена амидного протона His , а М. Принтц и соавт. [24, 36] выделяют по этой же причине остатка VaP и VaP. В работе [25] амидные протоны разделены по скорости обмена на три группы, причем к группе с наибольшими скоростями отнесены протоны Asp и Arg . В классификации, предложенной Г. Маршаллом [37], все обменивающиеся протоны разделены на четыре группы. К одной группе отнесены амидные протоны всех остатков ангиотензина II, за исключением Asp и Phe , имеющие, согласно сообщению [37], одинаковую скорость обмена. По значениям констант диссоциации ионогенных групп гормона, полученных потенциометрическим титрованием [9] и с помощью спектров ЯМР и КД [38], сделан вывод о сближенности N- и С-концевых групп пептидной цепи, допускающей их взаимодействие. Расстояние между группами значительно меньше соответствующего расстояния в случае пребывания ангиотензина в состоянии статистического клубка. В работе [38], кроме того, предположено, что все ионогенные группы доступны растворителю, а имидазольное кольцо остатка [c.279]

Если удлинение пептидной цепи на два остатка (АТ I) понижает охно сительную энергию конформаций группы А, то укорочение на два остатка по сравнению с АТ II (АТ П-(1-6)-пептид) действует в противоположную сторону две из четырех конформаций группы В имеют самую низкую энергию, не превышающую 1,0 ккал/моль. Изменения, однако, не так резки, как в случае АТ I, и конформационные возможности гексапептидного аналога ангиотензина, лишенного с потерей двух остатков ряда стабилизирующих взаимодействий, естественно, возрастают. Реальными при определенных внешних условиях становятся не только конформации группы А, но даже j-F), особенно D,. Замены в молекуле АТ II остатков Val в третьем и пятом положениях на остатки Pro ([Рго ]-АТ II и [Pr ij-AT II) и Ala ([А1а ]-АТ II и [А1а ]-АТ II) преследовали цель внести определенные, заранее известные стерические затруднения и запретить реализацию большого числа конформаций (первые два пептида) и, напротив, сделать аминокислотную последовательность АТ II более лабильной, а также оценить ограничительный эффект на формирование пространственного строения молекулы достаточно объемных и разветвленных при атоме СР остатков Val (вторая пара пептидов). [c.574]

Различие между амидной и пептидной связью в химическом отношении очень незначительно. Поэтому обычно обратимое блокирование карбоксильной группы путем амидообразования оказывается невозможным. Однако рассмотрение амидов в качестве С-защитных групп является вполне оправданным по следующим причинам ряд биологически активных полипептидов представляют собой а-амиды (а-МСГ, эледоизин, окситоцин, вазопрессин) или со-амиды (окситоцин, вазопрессин, глюкагон). Известно также, что некоторые биологически активные полипептиды (например, ангиотензин, а-МСГ) при их переводе в соответствующие со-амиды полностью сохраняют биологическую активность или инактивируются в незначительной степени. [c.106]

Аспарагиновая кислота входит в состав белков и биологически активных полипептидов в виде остатка собственно аспарагиновой кислоты (аспартил) и р-амида аспарагиновой кислоты (аспарагинил). р-МСГ, АКТГ, глюкагон, ангиотензины и эледоизин содержат один или несколько остатков аспарагиновой кислоты в молекулах окситоцина, вазопрессина, инсулина и тироцидинов А и В имеются остатки аспарагинила. В бацитрацине пептидные связи образованы с участием обеих карбоксильных групп остатка аспарагиновой кислоты кроме того, в молекулу этого антибиотика входит остаток о-аспарагина. Аспарагин очень часто использовали в синтезах различных природных полипептидов, так как при работе с ним удается избежать многих затруднений, возникающих в ходе синтеза соответствующих аспартилсодержащих пептидов. [c.261]

Поль и Андерсон [1701] осуществили синтез Asp(NH2-P) -Пеи -ангиотензина II, используя в основном схему, разработанную Риттелем и сотр. [1827] (ср. рис. 5) в этом синтезе N, N -карбонилдиимидазол впервые применили в качестве конденсирующего средства для получения высших пептидов (рис. 8), а для защиты аминогрупп использовали трет-бутилоксикарбо-нильный остаток. Выходы продуктов реакции на различных этапах синтеза составляли от 45 до 81% и, как правило, были равны или даже превышали выходы, достигнутые в аналогичных случаях с помощью других методов. Единственное исключение— синтез дипептида BO -Val-Tyr-OEt (А 3—4), который в различных опытах удалось выделить в количестве от 4 до 54% причина этого состояла в частичном 0-ацилировании остатка тирозина 11699]. Снятие грет-бутилоксикарбоннльной группы осуществляли обработкой бромистым водородом в ледяной уксусной кислоте в течение 30 мин. [c.51]

В патентной литературе Швицер и сотр. [2694, 2696] опубликовали еще один метод синтеза Уа1 -ангиотензина I, в котором хотя и применяли те же защитные группы, но построение пептидной цепи осуществляли, исходя из других соединений (рис. 11). Эфир карбобензокситетрапептида (D 3—6) подвергали гидрогенолитическому декарбобензоксилированию полу- [c.55]

Эллиотт и Рассел [663, 674] также опубликовали сообщение о синтезе Уа15-ангиотензина I, однако не привели описания эксперимента и даже не сообщили, какие защитные группы применяли в ходе синтеза. Эти исследователи провели конденсацию двух частично занщщенных тетрапептидов, являющихся производными H-Val-Tyf-Val-His-OH и H-Pro-Phe-His-Leu-OH, а образовавшийся октапептид ацилировали затем ацилдипептидом с последовательностью Asp-Arg. [c.57]

На втором европейском симпозиуме по пептидам Вюнш [2593] сообщил о синтезе защищенного УаР-ангиотензина I (рис. 14). В качестве блокирующих групп применяли карбобензоксигруппу для N-концевой аминной функции и метиловый эфир для С-концевой карбоксильной группы. Кроме того, гуанидиновую группировку остатка аргинина защищали нитрованием, а имидазольное кольцо остатков гистидина — бензильными группами. [c.60]

А8р(МНч- ) -Ьу5 -Ьеи -Ангиотензин II. Синтез этого пептида описан Швицером и сотр. [2697] в патентной литературе. План синтеза не отличается от упоминавшихся выше и состоит в конденсации N-концевого дипептида с С-концевым гексапептидом (ср. рис. 15). Как и в случае орнитинового и нитроаргининового аналогов ангиотензина il, bo-Asp(NH2)-Lys( bo)-OMe получен с помощью хлордиэтилфосфита с выходом всего 38%. Этот дипептид омыляли щелочью до соответствующей кислоты, которую затем конденсировали с эфиром гексапептида в диметилформамиде в присутствии 1-циклогексил-3-(2-морфолиноэтил)-карбодиимида (21 час, 22°). Защитные группы удаляли каталитическим гидрогенолизом и последующим омылением эфира октапептида обработкой 0,1 н. раствором едкого натра (pH 10,0— 10,5) в течение 15 мин. Активность полученного таким образом свободного октапептида составляла менее 1% активности ангиотензина П. [c.83]

Asp(NHi- y-Phe -Val -Ангиотензин II. Этот пептид (рис. 19) был синтезирован Шрёдером [1980]. Исходным веществом в этом синтезе служил защищенный дипептид (А 7—8), к которому после удаления N-защитной группы последовательно присоединяли блокированные по N-концу дипептиды с помощью азидного (С 5—8 и Е 3—8) и карбодиимидного (G 1—8) методов. грег-Бутильную группу полностью защищенного пептида (G 1—8) удаляли обработкой хлористым водородом в трифторуксусной кислоте в течение 3 час при 0°. Полученный после каталитического гидрогенолиза свободный октапептид (I 1—8) был, судя по его поведению при электрофорезе, практически чистым. Дальнейшую очистку осуществляли или путем хроматографии на карбоксиметилцеллюлозе (элюирование 0,001—0,27И аммонийноацетатным буферным раствором), или электрофорезом без носителя в пиридин-ацетатном буфере при pH 5. При испытаниях на изменение кровяного давления у крыс с удаленными почками активность октапептида составляла около 1 % активности Asp (NH2-P) -Уа15-ангиотензина II. [c.83]

Синтез аналогов Пеи -ангиотензина II. 2 . Аналоги с замещенными функциональными группами. Из соединений этого типа описан лишь Asp(NH2-P) -Пеи -ангиотензин II, выделенный наряду с Пеи -ангиотензином II из продуктов последней стадии синтеза этого гормона, в котором одним из исходных веществ служил карбобензоксиаспарагин. Другие производные с блокированными карбоксильными или аминогруппами неизвестны. [c.86]

Удаление блокирующих групп у полностью защищенного октапептида (G 1—8) проводили путем каталитического гидрогенолиза, а свободный А1а -Пеи -ангиотензин II очищали многократным переосаждением ацетоном из водного раствора и обработкой горячим метанолом. Расщепление пептида лейцинами-иопептидазой показало, что он имеет all-L-конфигурацию. Активность его составляла 3% активности Пеи -ангиотензина II. [c.90]

Синтезированные к настоящему времени аналоги ангиотензина перечислены в табл. 1 (Уа1 -ангиотензины и Г1еи -ангиотен-зины) хотя для некоторых из этих соединений экспериментальные методики синтеза не описаны, данные по их биологической активности опубликованы. В табл. 1 пептиды сравниваются по их прессорной активности, причем активность природных октапептидов принята за 100. Конечно, часто трудно гарантировать точность количественных данных о сравнительной биологической активности индивидуальных полипептидов (ср. [1217] и стр. 51), поскольку указанные величины были взяты из публикаций различных исследовательских групп, а биологические испытания проводили-в различных условиях. В табл. 1 аналоги ангиотензинов подразделяются на следующие группы производные с замещенными функциональными группами, аналоги с замененными аминокислотными остатками и аналоги с укороченной или удлиненной пептидной цепью. [c.92]

Смотреть страницы где упоминается термин Группа ангиотензина: [c.29] [c.279] [c.260] [c.270] [c.273] [c.276] [c.277] [c.389] [c.394] [c.556] [c.109] [c.109] [c.32] [c.47] [c.50] [c.50] [c.51] [c.60] [c.67] [c.67] [c.80] [c.80] [c.86] [c.88]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология