Гуанин алкилирование

Действие алкилирующих агентов на ДНК весьма сложно. Известно, что они реагируют с пуриновыми основаниями, в частности гуанином по N-7. Алкилирующие соединения, содержащие две реакционноспособные алкильные группы, могут образовывать сшивки между лежащими друг против друга цепями молекулы ДНК. Кроме того, алкилирование пуринов по N-7 приводит к появлению нестабильных четвертичных атомов азота. В результате алкилированный пурин может отщепиться от дезоксирибозы и его место останется пустым. Образовавшийся промежуток либо сам по себе может помешать репликации ДНК, либо он может быть заполнен каким-нибудь другим основанием [66]. Алкилированию могут подвергаться и фосфатные группы. Образующийся при этом фосфатный триэфир нестабилен и может распасться в результате разрушения связи между сахаром и фосфатом, что приведет к разрыву цепи ДНК. [c.219]

Таким образом, алкилирование сопровождается выпадением гуанина из полинуклеотидной цепи, что приводит затем к более сложным изменениям. [c.478]

В нуклеиновых кислотах наиболее доступен алкилированию атом азота гуанина в положении 7. Далее следует положение 1 у аденина и положение 3 у цитозина [133, 286]. В некоторых условиях могут быть алкилиро-ваны и другие положения у А и У (фиг. 50). [c.199]

SN2-мexaнизмy, склонны избирательно взаимодействовать с атомом азота в седьмом положении гуаниновых остатков. В силу ряда причин алкилирование гуанина приводит К увеличению числа ошибок при спаривании ). [c.289]

ДНК содержит два пуриновых основания — гуанин и аденин, и два пиримидиновых — цитозин и тимин. В РНК тимин заменен на урацил, а в другой форме тРНК присутствуют другие формы основания, включающие небольшие количества N-алкилированных производных. [c.578]

Практически для получения апуриновых и апиримидиновых сайтов в ДНК используют три типа превращений — метилирование диметилсульфатом, обработку муравьиной кислотой и реакцию с гидразингидратом. Реакция с диметилсульфатом при Л 3,5 приводит к алкилированию атома N7 остатков гуанина, которые, приобретая положительный заряд, облегчают атаку водой гликозидного атома СГ [c.279]

В основе алкилирования НК лежат такие реакции как депури-низацня с разрывом сахарно-фосфатной цепи в ДНК, взаимодействие алкилирующих агентов с адениловой, цитидиловой и тими-диловой кислотами с последующей утратой способности алкилированных А, Ц и Т спариваться с комплементарными основаниями, взаимодействие с фосфатными группами НК, взаимодействие двух функциональных групп алкилирующего агента с нуклеофильными группами НК Так, например, в случае удаления гуанина из ДНК под влиянием какого-либо алкилирующего агента могут обнаружиться различные варианты изменений восстановление исходной пары Г Ц, ее выпадение, перекрестная замена Г = Ц на Т = А или на Ц = Г, простая замена Г Ц на А = Т [c.221]

Токсическое действие. Для проявления токсических и канцерогенных свойств нитрозоамины требуют активации в организме до электрофильных соединений под действием ферментов. Предполагается, что активными метаболитами Л -нитрозоаминов с короткой углеводородной цепочкой являются диазоалканы. Молекулой-мишенью при действии веществ этой группы является ДНК. 10 % общего количества вещества, связывающегося с ДНК, приходится на алкилирование атома кислорода в положении 6 гуанина, что, по-видимому, определяет канцерогенное действие. Л -Нитрозоамины, вызывая повреждение эндоплазматического ретикулума, резко угнетают синтез белка в печени. Их взаимодействие с ДНК, РНК и белками клеток вызывает разного рода дистрофии и гибель большей части клеточных популяций. Установлено иммунодепрессивное действие Л -нитрозоаминов на специфические и неспецифические иммунные системы организма. [c.709]

Многие алкилированные пурины в жестких условиях претерпевают перегруппировки, в ходе которых имеет место истинная миграция алкильных групп (а не кажущаяся, как в перегруппировке Димрота). Например, гидробромид 3-бензил-2-Ы-ацетил-гуанина при нагревании в диметилацетамиде превращается в смесь 7- и 9-бензилизомеров. Хорошо известны сходные перегруппировки 6-Ы-ациладенинов, четвертичных солей (галогенидов), например превращение иодида (171) в иодид (172) схема (40) , а также миграции гликозидных групп (см. гл. 22.2). В случае четвертичных солей перхлорат оказался стабильным [196]. [c.632]

В присутствии других нуклеофилов, таких как нитрит-, хло-)ид-анионы, пиридин, образуются 8-замещенные ксантины [7]. Взаимодействие пиридина с гипоксантин-1-оксидом приводит к соответствующей пурннил-2-пиридиниевой соли, которая при щелочном гидролизе превращается в гуанин (3). Эти процессы замещения в положении 2 и 8 напоминают реакции Я-оксидов с галогенидами фосфора, а также некоторые перегруппировки Л -алкоксипуринов, наблюдающиеся при алкилировании пуринок-сидов. В случае гомолитического разрыва связей образуется радикал, претерпевающий восстановление и полимеризацию, который мог бы быть ответственным за биологическую активность. Однако атака положения 8 триптофаном и тирозином, а также [c.614]

Показано, что биологическое действие этих соединений связано в значительной степени с их взаимодействием с или рнк 232,233 Основным направлением реакции в случае N-нитрозо-диалкиламинов Ы-метил-Н-нитрозо-я-толуолсульфамида 3 2-354 и N-мeтил-N-нитpoзo-N -нитpoгyaнидинa 234-237 является алкилирование по N-7 остатков гуанина. Для последних двух реагентов скорость реакции возрастает с увеличением pH среды что соответствует предположению о промел<уточном образовании диазометана или метильных катионов. [c.365]

Было изучено взаимодействие простейшего представителя этого класса соединений, р-пропиолактона с производными гуанозина, дезоксигуанозина и инозина. Как и в случае окиси этилена, из продуктов реакции с гуанозином дезоксигуанозином и дезо-ксигуанозип-5 -фосфатом2 -2 удалось выделить лишь алкилиро-ванные основания 7-Ы-(р-карбоксиэтил)-гуанин и 7,9-бис-(р-карбо-ксиэтил)-гуанин. При реакции с инозин-5 -фосфатом 2 1 направление алкилирования зависит от pH в щелочной среде образуется [c.373]

При алкилировании ДНК под действием иприта бис-(гуанил)-этильные производные образуются за счет остатков гуанина, содер-л<ащихся в различных цепях двухцепочечного комплекса Вследствие этого уже при очень малой степени алкилирования ДНК теряет способность к денатурации с полным расхождением цепей. Аналогичная картина наблюдается и в начальной стадии реакции ДНК с бис-( -хлорэтил)-метиламином При более высокой степени алкилирования производные типа X VH, по-видимому, образуются в заметно больших количествах за счет алкилирования соседних остатков гуанина в одной и той же полинуклеотидной цепи [c.380]

Димезилоксибутан, применяющийся как противоопухолевое средство (милеран), намного менее эффективен в качестве агента, вызывающего алкилирование и ковалентное соединение цепей ДНК , чем указанные выше агенты. В этом случае при реакции с РНК и ДНК после кислотного гидролиза были обнаружены 7-К-(б-оксибутил)-гуанин и а,б-ди-(гуанил-7-Н-)-бутан 5. [c.380]

Данные о расщеплении имидазольного цикла пуринов в составе ДНК, РНК и полинуклеотидов весьма немногочисленны. Отмечено, что при pH, близких к нейтральному, остатки 7-алкил-гуанина в составе алкилированных РНК и ДНК не претерпевают (в отличие от соответствующих нуклеозидов) раскрытия имидазольного цикла. С остатками 7-N--(HO H2 H2S H2 H2)-гуанина в составе ДНК эта реакция идет с заметной скоростью лишь при pH 10, когда происходит денатурация ДНК При жесткой щелочной обработке ДНК (нагревание с 1 н. NaOH при 100 °С) из обычных пуриновых оснований расщепление имидазольного цикла претерпевают, по-видимому, лишь остатки аденина [c.442]

Следует отметить 1146], что адениповые нуклеозиды и нуклео--тиды алкилируются по пиримидиновой части молекулы, тогда как в случае производных гуанина протекает алкилирование по ими-дазольной части (N7) [141, 147—149], что находится в соответствии с теоретически предсказанной относительной реакционной способностью кольцевых атомов азота этих двух пуринов [150]. Алкилирование гуанозина бифункциональными агентами дает также ди(гуанин-7-ил)производные [141]. При действии на аденозин окиси этилена в водной среде образуется Ы1-(2-оксиэтил)аде-нозин, который при нагревании в разбавленной щелочи превращается в 6-(2-оксиэтиламино)-9-р-Е)-рибофуранозилпурин [151]. Аналогично образуются N -oк иэтилoвыe производные аденозин-5 -трифосфата (наряду с моноэфиром по у -фосфатной группе) и кофер-мента I (никотинамидадениндинуклеотида, НАД). [c.48]

К алкилирующим агентам относятся галоидные алкилы (СНд1, С2Н51 и др.), диэтил- и диметилсульфаты и др. Алкилированию подвергаются преимущественно пуриновые основания. Алкильная группа вступает в положение 7 гетероциклического кольца (например, гуанина), в результате чего происходит ослабление и разрыв гликозидной связи между [c.477]

Учитывая мутагенные [469] свойства N-нитрозосоединений [492—495], а также зависимость канцерогенности с генетическими свойствами клеток, вполне можно допустить, что появление опухоли обусловлено алкилирующей способностью N-нитрозосоединений. Эта гипотеза сейчас интенсивно исследуется [456]. Однако в последнем сообщении высказано предположение, что метилирование гуанина или цитозина не является результатом мутагенного действия, вызываемого такими соединениями, как нитрозогуанидины [491]. Таким образом, в настоящее время пока еще нельзя сказать точно, что алкилирование наследственного вещества клетки или фактически алкилирование любых веществ, входящих в состав клетки, является причиной канцерогенности. В любом случае вполне попятно, что N-нитрозосоединения представляют собой чрезвычайно опасные вещества, особенно по той причине, что их действие не удается обнаружить в течение длительного времени после прекращения работы с ними. Еще больше пугает вывод Мейджи и Барнеса согласно полученным ими данным, одноразовый контакт с некоторыми N-нитрозосоединениями может привести к развитию злокачественных опухолей. [c.190]

Предпочтительное реагирование алкильных радикалов именно с такой группой РНК и ДНК (положение 7 гуанина), которая не защищена спариванием оснований, отличает их от всех рассмотренных выше реагентов. Кроме того, упаковка РНК в палочковидной частице ВТМ, влияющая на реакционноспособность аминогрупп аденина и особенно гуанина, не сказывается на алкилировании гуанина по положению 7. Таким образом, алкплирование могло бы оказаться очень ценным методом исследования, если бы не неопределенность получаемых при этом результатов. [c.199]

Остается непонятным еще один факт РИК ВТМ мутирует незначительно под действием диметилсульфата и практически совсем не мутирует под действием Д11этил-сульфата и большинства других алкилирующих реагентов в то же время ДНК мутирует эффективнее всего именно ири этилировании. Объяснение основывается на одной из побочных реакций алкилирования. Введенрш заместителя в положение 7 гуанина приводит к появлению положительного заряда ири этом атоме азота, ослабляя в результате гликозидную связь при атоме азота в ноло-Нчепии 9. Связь дезоксирибозы с пурином, и так довольно слабая (см. гл. VI, разд. А), еще более ослабляется в результате алкилирования при N-7. Поэтому она может разорваться даже в нейтральной среде. Можно думать, что замещение метильной группой ослабляет эту связь в большей степени, чем замещение этильной группой. Так, не исключено, что 7-метилдезоксигуанип может отщепиться почти сразу после алкилирования, почему метилирование ДНК и не оказывается высоко мутагенным. [c.201]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология