Хлорангидридный метод

Хлорангидридный метод. Хлорангидридный метод, упоминав- 139 [c.139]

Единственным методом конденсации, при котором в случае применения карбобензоксиаминокислот не исключена возможность побочных реакций, является хлорангидридный метод, так как в этих условиях легко образуются Ы-карбоксиангидриды. Тем не менее большое число пептидных синтезов было осуществлено ранее с помощью хлорангидридов карбобензоксиаминокислот [774, 938, 1451, 2251]. Образование N-карбоксиангидридов можно предотвратить путем проведения реакций при пониженных температурах (ср. стр. 119). [c.54]

Стратегия синтеза депсипептидов предусматривает, как правило, сначала создание сложноэфирных связей, а затем соединение полученных блоков путем образования амидных связей. Такой подход более рационален, особенно при получении регулярных депсипептидов, так как для создания амидных связей можно использовать практически любой из обычных методов пептидного синтеза. Часто для этих целей применяется высокоэффективный хлорангидридный метод, причем при соблюдении соответствующих условий удается избежать рацемизации. С помощью указанных методов синтезированы депсипептидные антибиотики — валиномицин, энниатины и множество их аналогов (М. М. Шемякин, Ю. А. Овчинников с сотр., 1962— 1977). [c.155]

В описанных до последнего времени синтезах пептидов с применением п-нитрокарбобензоксипроизводных использовали главным образом хлорангидридный метод образования пептидной связи [463, 634, 805, 1483]. Указанная защитная группа нашла также применение в синтезе фрагментов биологически активных полипептидов [213, 634, 1854] и пептолидов [2086]. Среди методов [c.62]

Синтезы пептидов, как правило, осуществлялись хлорангидридным методом, методом смешанных ангидридов, а также фос-форазо- [1272] и карбодиимидным методами [942, 1272]. Наилучший способ отщепления рассматриваемых защитных групп — действие надбензойной кислоты в диоксане или в смеси диоксана с тетрагидрофураном при 0°. Отмечено, что присутствие в реакционной смеси небольшого количества воды предотвращает разрыв пептидных связей [1272]. Защитные группы тиоуретано-вого типа устойчивы к действию кислот, включая бромистый водород в ледяной уксусной кислоте [1271, 1272]. Однако они достаточно лабильны в щелочной среде, вследствие чего для расщепления одновременно присутствующих сложноэфирных связей можно применять только кислотный гидролиз. [c.77]

Получение амидов из эфиров карбобензоксидипептидов может сопровождаться образованием гидантоинов ([583, 774] ср. стр. 54). Как правило, метиловые и этиловые эфиры не подвергаются аммонолизу в жидком аммиаке, однако в ряде случаев это было отмечено [2369, 2717]. В то же время в случае активированных эфиров, например тиоэтиловых или фениловых [1259], аммонолиз в жидком аммиаке проходит очень легко. Аммонолиз пептидных связей наблюдается лишь в очень жестких условиях, например при проведении реакции с жидким аммиаком в запаянной трубке в течение 47 час при 120° [479]. Иногда амиды получают из N-защищенных аминокислот и аммиака одним из обычных методов конденсации, например методом смешанных ангидридов [150, 296, 306, 469, 1225, 1301, 1805,2263] или хлорангидридным методом [133, 1354, 2163, 2490]. Синтез амидов можно также осуществить путем сплавления фениловых эфиров N-защищенных аминокислот с ацетатом аммония [2489]. [c.107]

Хлорангидридный метод. Синтез пептидов хлорангидридным методом в этом случае соответствует реакции Шоттена — Бауманна. Хлорангидрид как таковой [208, 938, 1750, 2247, 2659] или в виде раствора в диоксане [1184, 1459, 2339] или в бензоле [1184] добавляют к водному раствору триэтиламмониевой [938, 1459], натриевой [208, 2339, 2659] или магниевой соли [1184, 1750, 2247] соответствующей аминокислоты или пептида. В случае хлорангидридов фталилвалина и фталиллейцина в этих условиях наблюдается значительный гидролиз [1459]. [c.110]

Хлорангидридный метод. Хлорангидриды N-защищенных аминокислот получают взаимодействием этих кислот с большим. избытком тионилхлорида в инертном растворителе, например в бензоле [1459], или же в отсутствие растворителя [805, 1184, 1459, 1956]. При получении хлорангидридов с помощью пятихлористого фосфора реакцию обычно проводят в бензоле [1459, 2062], эфире [199, 208, 215, 938, 958, 1483, 1625, 2443] или в хлороформе [958, 2299]. Во всех случаях другие функциональные группы аминокислот должны быть полностью блокированы. Так, для защиты гуанидиновой группы аргинина оказывается достаточным протонирование [805]. Тозил- [214, 958, 1184, 1750, 2299], трифторацетил- [2490, 2496] и фталиламинокислоты [386, 979, 1459, 2060, 2062] образуют устойчивые и часто хорошо кристаллизующиеся хлорангидриды. При конденсации хлорангидридов тозиламинокислот с солями аминокислот может протекать побочная реакция (1) [128—130] [c.118]

Степень участия этой реакции зависит от природы используемой аминокислоты и основности реакционной среды. В случае хлорангидридного метода ие рекомендуется применять защитные группы уретанового типа, поскольку образующиеся при этом хлорангидриды, как правило, кристаллизуются с большим трудом. Существенно, что многие из них неустойчивы [208, 1243] и легко превращаются в соответствующие N-карбоксиангидриды. Эта перегруппировка может быть в значительной степени предотвращена путем проведения реакции при низких температурах [199, 208,215,463,938, 1625, 1771]. Иногда хлорангидрид не выделяют и полученный раствор непосредственно используют для дальнейших реакций конденсации [1844]. Отмечено, что карбобензоксипироглутаминовая кислота образует стабильный хлорангидрид [799]. В синтезе пептидов довольно широко используют со-хлорангидриды а-эфиров карбобензоксиаминодикарбоновых кислот [205, 303, 636, 639а, 847, 937, 1861, 2173]. Описаны также дихлорангидриды этих аминокислот [847, 2198]. Несмотря на-большую чувствительность тритильной группы к кислотам, удалось получить хлорангидриды тритиламинокислот [2668] благодаря наличию защитной группы алкильного типа их можно выделить в виде соответствующих хлоргидратов. [c.118]

К классическому хлорангидридному методу синтеза пептидов можно отнести также предложенные сравнительно недавно методы конденсации, где хлорангидрид образуется в качестве промежуточного соединения в процессе реакции. Так, несимметричные дихлоралкиловые эфиры реагируют с N-защищенными аминокислотами при нагревании до 70—80° в этилацетате или в отсутствие растворителя, образуя при этом соответствующие хлорангидриды (2) [992, 1743, 1744, 1812] [c.119]

N-карбоксипептида с эфиром аминокислоты [аналогичной (97)]. При реакции с 1 молем эфира аминокислоты в присутствии третичного основания получается соответствующая соль эфира N-карбоксипептида с третичным основанием последняя разлагается при нагревании до 30—40° с выделением двуокиси углерода и элиминированием третичного основания, Образуя при этом соответствующий эфир пептида. В частности, ряд эфиров пептидов синтезирован с применением триэтиламина или метил-диоктиламина. Расщепление соответствующих N-карбоксиангидридов осуществлялось при —40° (ср. [1653]) рацемизации при этом не наблюдалось. Рудингер и Шорм [1861], а также Заорал и сотр. [2656] в качестве третичного основания использовали N-метилпиперидин и предложили модификацию метода Бэйли, состоящую в исключении стадии выделения эфира дипептида с получением трипептида практически в одну стадию. Если при этом для создания второй пептидной связи используют хлорангидридный метод, то присутствующее в реакционной смеси основание связывает выделяющийся хлористый водород. Рассмотренная модификация метода нашла применение в синтезе фрагментов окситоцина однако выходы не всегда удовлетворительные [1057, 2652]. По данным Лангенбека и Крессе [1326], при использовании в качестве основания трибензиламина образуются плохо растворимые карбаматы, которые сразу же выпадают в осадок, и дальнейшая конденсация с N-карбокси-ангидридом уже невозможна. [c.175]

Из С -алкилированных аминокислот наиболее важной является а-аминоизомасляная кислота. Пептиды, содержащие С-концевой остаток а-аминоизомасляной кислоты, впервые были синтезированы Бергманном и сотр. ([200], ср. [196]), исходя из этилового эфира а-амнноизомасляной кислоты. Для синтеза а-аминоизобутирилпептидов применяли соответствующее карбо-бензоксипроизводное. В обоих случаях активирование карбоксильной группы осуществляли хлорангидридным методом. [c.196]

Пептиды с остатком триптофана на С-конце получены хлорангидридным методом [2145], методом смешанных ангидридов [37, 337, 1028, 2301, 2531, 25986], карбодиимидным [337, 896, 1089, 1784, 2301], азидным [337] и п-нитрофениловым [337] методами. Ингл [1089] нашел, что метод смешанных ангидридов (с изобутилхлоркарбонатом) дает частично рацемизованный продукт реакции так, при реакции карбобензоксиглицина с L-триптофаном в присутствии 1 экв 1 н. едкого натра образуется 60% bo-Gly-DL-Try-OH. Декарбобензоксилирование триптофансодержащих пептидов бромистым водородом в ледяной уксусной кислоте сопровождается разрушением индольного ядра (это приводит к появлению фиолетового окрашивания, изменению в УФ-спектре и в хроматографическом поведении) [291]. Вследствие этого выходы нужного продукта реакции часто бы- [c.205]

КИСЛОТ диазометаном. В качестве катализатора для этерифика-. ции этих двух соединений спиртами применяли также сульфу-рилхлорид. Другой метод получения метиловых эфиров Н-ациль-ных производных аспарагина заключается в переэтерификации с метилформиатом в присутствии 96%-ной серной кислоты или -толуолсульфокислоты [2279]. В этих условиях алкоголиз р-амидной группы не происходит. а-Бензиловый эфир ь-аспара-гина можно синтезировать из соответствующего карбобензоксипроизводного обработкой бромистым водородом в ледяной уксусной кислоте [2163, 2217]. Бензиловый эфир карбобензокси-ь-аспарагина в свою очередь получают введением р-амидной группы в а-бензиловый эфир карбобензокси-ь-аспарагиновой кислоты хлорангидридным методом [205], взаимодействием карбобензокси-ь-аспарагина с фенилдиазометаном [2163], а также реакцией серебряной соли карбобензокси-ь-аспарагина с бромистым бензилом [2217]. Можно, кроме того, этерифицировать карбобензокси-ь-аспарагин обработкой -нитробензилхлоридом [2163] в смеси диметилформамида с триэтиламином. п-Нитро-бензиловый эфир ь-аспарагина применяли в синтезе фрагментов инсулина [1192]. [c.271]

Линейный пептид, способный к циклизации, можно получить двумя путями активированием карбоксильной группы свободного пептида или отщеплением N-защитной группы после того, как карбоксильная группа уже активирована. Естественно, в любом случае оказывается необходимым высокое разбавление. На практике чаще применяют второй путь. Большинство синтетических циклопептидов получено методом активированных эфиров, т. е. путем отщепления N-защитной группы у активированного эфира N-защищенного пептида. При снятии аминозащитной группировки образуется соль по аминогруппе, которая временно предохраняет последнюю от немедленной реакции с активированной карбоксильной группой. Чаще всего применяли следующие комбинации цианметиловый эфир и тритильная группа [1341, 2018, 2030, 2031, 2517], п-нитрофениловый эфир и тритильная группа [2026, 2028, 2029], /г-нитрофениловый эфир и г/ ег-бутилоксикарбонильная группа [377, 2033] и п-нитрофениловый эфир и бензилоксикарбонильная группа [1341, 1871, 2010, 2031, 2106]. Выделение свободного эфира пептида из его соли осуществляли добавлением к реакционной смеси основания, обычно пиридина [377, 1341, 2010, 2018, 2031, 2106, 2517, 2533] или суспензии карбоната магния [1214, 1215]. Для циклизации использовали и азидный метод в этом случае исходным соединением служил азид карбобензоксипептида, причем карбобензоксигруппу после разбавления отщепляли каталитическим гидрогенолизом [2568]. Поскольку гидразиды реагируют с азотистой кислотой быстрее, чем амины, можно также непосредственно получить азид свободного пептида из соответствующего гидразида. В ходе этого превращения аминогруппу необходимо защищать солеобразованием, т. е. реакционная смесь должна быть в достаточной степени кислой. Свободный аминоазид выделяют добавлением водного раствора бикарбоната натрия [2003, 2072, 2615, 2623, 2624, 2634]. Получаемые из свободных пептидов хлор-гидраты хлорангидридов пептидов также пригодны для циклизации. В этом случае циклизацию обычно проводят, добавляя триэтиламин к раствору хлоргидрата хлорангидрида пептида в диметилформамиде [1870]. Хлорангидридный метод оказался очень полезным при синтезе циклических пептолидов. Худшие, результаты получаются при циклизации методом смешанных ангидридов [302], так как промежуточные соединения, как правило, плохо растворимы в органических растворителях. Напротив, [c.347]

Первые S-пептиды получены нагреванием смеси хлоргидрата хлорангидрида аминокислоты и хлоргидрата цистамина при 70—110° [2527] или взаимодействием хлоргидрата тиофенилового эфира аминокислоты с хлоргидратом цистамина в метаноле, водном тетрагидрофуране или в воде [2528]. В частности, таким методом удалось осуществить ацилирование глутатиона [1893, 2528]. Фойе и Вердерам [753] для получения S-пептидов применили хлорангидридный метод, а Щукина и сотр. [2056] — карбодиимидный метод (в пиридине) в обоих случаях реакцию проводили при комнатной температуре. Поскольку в этих синтезах применяли N-защищенные производные, оказалось возможным перед дальнейшим построением пептидной цепи селективно удалить одну из защитных групп, конечно, при том условии, что в начале синтеза была выбрана соответствующая комбинация блокирующих группировок. Так, обработкой бромистым водородом в ледяной уксусной кислоте можно избирательно отщепить карбобензоксигруппу у S-( bo-Phe)-N-Form- ys-OH [753]. [c.367]

Изучены многие методы создания сложноэфирной связи между аминокислотой и оксикислотой (пептолидной связи). Очень полезным оказался метод смешанных ангидридов с бен-золсульфокислотой [1732, 1979, 2077, 2091], в частности в модификации Плесса [1738]. Реже применяли хлорангидридный метод [329, 2091], а также метод смешанных ангидридов с фосгеном [357] или хлористым тионилом [1466] в качестве ангидридобразующих агентов. Смешанные ангидриды с алкилкарбона-тами дают низкий выход нужного продукта реакции [319, 320, 327], поскольку выделяющийся при реакции спирт также может ацилироваться [357]. Для создания сложноэфирной связи с успехом применяли карбонилдиимидазол [1469, 1979]. Попытка использовать для этой цели Ы, Ы -дициклогексилкарбодиимид [2077] не дала положительного результата. Азлактонный метод [c.368]

Смотреть страницы где упоминается термин Хлорангидридный метод: [c.705] [c.207] [c.517] [c.689] [c.47] [c.75] [c.80] [c.117] [c.144] [c.197] [c.224] [c.226] [c.238] [c.258] [c.266] [c.271] [c.290] [c.305] [c.307] [c.366] [c.370] [c.372] [c.47] [c.75] [c.80] [c.117]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология