Мутации глобиновых генов

Мутации глобиновых генов [c.98]

Осуществление неравного кроссинговера в кластере глобиновых генов человека подтверждается природой некоторых форм талассемии. Талассемия может возникнуть в результате любой мутации, нарушающей синтез либо а-, либо Р-глобина. В зависимости от степени наблюдаемого нарушения талассемию подразделяют на а - и реформы (когда отсутствует сколько-нибудь заметный синтез цепей одного из этих типов) или и Р" -формы (когда снижен уровень синтеза цепей). Талассемия была обнаружена у больных, страдающих анемиями (наиболее распространенными в определенных популяциях людей, например среди жителей Средиземноморья). Многие а°-и р°-формы талассемии возникают в результате делеций части соответствующего кластера генов глобина. По крайней мере в некоторых случаях концы участков, подвергающихся делециям, находятся в гомологичных областях, что в точности соответствует предположению об их возможном возникновении в результате неравного кроссинговера. [c.272]

Рис. 21.6. Все глобиновые гены произошли от единого гена-предка в результате ряда дупликаций, транспозиций и мутаций.

Между структурой отдельных гистоновых генов и их организацией в целом имеется интересное отличие. Все гистоновые гены имеют одинаковую общую непрерывную структуру, и соответствующие друг другу гены у разных видов организмов кодируют белки, обладающие большим сходством. Однако имеется значительное разнообразие в способах организации различных классов генов, которые варьируют от образования жестких тандемных кластеров до беспорядочного расположения генов. Все это служит подтверждением общих выводов, сделанных на основе примера кластера глобиновых генов. Индивидуальные гены могут оказаться приспособленными для вьшолнения своей функции в результате специфических мутаций в сохранившейся в других отношениях последовательности, но при этом происходит постоянное образование новых копий генов с последующей реорганизацией всего кластера. [c.291]

Перечислите этапы экспрессии человеческого Р-глобинового гена, на которых в случае определенных мутаций может наблюдаться предотвращение нормальной экспрессии. Опишите молекулярный фенотип каждой из таких мутаций. (Не следует рассматривать мутации, имеющие слишком общий характер и способные вызвать гибель клетки.) [c.246]

Классический пример заболевания, связанного с точковой мутацией,—серповидноклеточная анемия. Болезнь вызывается заменой всего лишь одного из 3 х 10 оснований, составляющих полный геном человека в шестом кодоне Р-глобинового гена [c.47]

После второй мировой войны благодаря появлению биохимических и цитологических методов произошло быстрое возрождение генетики человека. Генетика человека, которой в основном занимались ученые, использующие статистические методы, влилась в основной поток медицинских исследований. Полинг показал, что серповидноклеточная анемия-молекулярная болезнь [1260], и его открытие послужило толчком к развитию подобных исследований. Наличие аномальных гемоглобинов предоставило возможность для детального изучения последствий мутаций. Генетический код был выявлен у столь далеко отстоящих друг от друга организмов, как вирусы и человек. Было обнаружено, что мутации могут приводить к аминокислотным заменам, сдвигать рамку считывания или вызывать обрыв аминокислотной цепи в результате делеции. При помощи методов биохимии и молекулярной генетики удалось определить нуклеотидную последовательность глобинового гена. Было показано, что причины многих врожденных нарушений метаболизма-различные дефекты ферментов, возникающие вследствие мутаций, изменяющих их структуру. Мет-гемоглобинемия, возникающая вследствие недостатка диафоразы, и болезни накопления гликогена относятся к числу первых обнаруженных болезней, вызываемых дефектами ферментов (разд. 4.1). [c.31]

Полиморфизм ДНК в области глобиновых генов. [972 1253]. При картировании генов у-5-р-кластера с помощью рестрикционного анализа была обнаружена значительная вариабельность последовательности ДНК у различных индивидов (рис. 4.40). Все известные варианты Р-глобинового комплекса генов возникли в результате одиночных нуклеотидных замен и обозначаются как присутствующие ( + ) или отсутствующие ( —). Среди 17 полиморфных сайтов в Р-кластере 12 локализованы во фланкирующих последовательностях, 3 внутри интронов, 1 внутри псевдогена и только 1 внутри кодирующей части гена р-глобина (синонимическая замена). Такое расположение закономерно, поскольку мутации в кодирующих областях скорее могут вызвать нежелательные эффекты. Большая часть ДНК, расположенной между структурными генами, не экспрессируется, поэтому изменения нуклеотидной последовательности в этих районах обычно не имеют функциональных последствий. Различные полиморф- [c.79]

Все глобиновые гены имеют сходную функциональную организацию. Они содержат 3 кодирующие последовательности (экзоны) и 2 интрона, которые транскрибируются вместе с эк-зонами и вырезаются в ходе процессинга. Варианты гемоглобинов возникают в результате мутаций в конкретном глобиновом гене. Эти варианты (чаще всего) отличаются одной аминокислотой в глобиновой цепи. Описано более 350 таких единичных замен. Замены аминокислот влияют на сродство молекулы гемоглобина кислорода. [c.209]

Другой полезный урок можно извлечь из того, как тетрамерная структура гемоглобина обеспечивает функцию связывания кислорода, а также как мутации могут влиять на эту функцию, нарушая взаимодействие различных глобиновых цепей. Хотя большинство мутаций, изменяющих гемоглобин, нейтральны, все патологические варианты, за исключением серповидноклеточной анемии, наследуются по доминантному типу. Отсюда следует, что один из возможных механизмов доминирования заключается в нарушении взаимодействия между продуктами аллельных генов (разд. [c.100]

Точковые мутации в экзонах глобиновых генов могут вести к появлению мутантных Г. с единичной аминокислотной заменой. Это м. б. причиной молекулярных болезней — наследств, гемоглобинопатий. Наиб, известный пример мутантного Г,- HbS, в к-ром шестой от N-конца р-глобино-вой цепи остаток глутаминовой к-ты заменен на остаток валина. Такой Г. содержится в эритроцитах больных серповидноклеточной анемией. Точечная мутация, делеция (выпадение участка ДНК) или другой дефект глобннового гена, [c.516]

Если мутация в интроне распознается системой процессинга РНК как аутентичный сайт сплайсинга, то в процессированную мРНК включается часть интрона (рис. 21.17, А). Это приводит к сдвигу рамки считывания и образованию укороченного белка. При этом количество нормального белка снижается, что может стать причиной заболевания. Разумно предположить, что если антисмысловой олигонуклеотид, комплементарный мутантному интрону, гибридизуется с ним, то ошибочный сплайсинг блокируется, что повысит вероятность сплайсинга в нормальном сайте. Это предположение проверили на р-глобиновом гене с мутацией во [c.509]

Существует много возможностей для осуществления перестроек внутри кластера родственных или идентичных генов. Результат таких перестроек можно увидеть, сравнивая кластеры генов Р-глобинов млекопитающих, показанные на рис. 21.1 и 21.2. Несмотря на то что эти кластеры выполняют одну и ту же роль и имеют сходную в общих чертах организацию, различаясь по размеру, имеются вариации общего числа и типов р-глобиновых генов различаются также и число, и структура псевдогенов. Все эти изменения произошли, по-видимому, после разделения млекопитающих на виды около 85 млн. лет назад (это был конец периода общего эволюционного развития всех млекопитающих). На основе сравнения различных кластеров можно сделать общее заключение о том, что дупликации, перестройки и изменения генов могут быть столь же важными факторами эволюции, как и медленное накопление точковых мутаций в индивидуальных генах с последующим отбором белков с улучшенными свойствами. Каковы же механизмы генных перестроек [c.270]

В геноме больных а-талассемией выделяют два основных типа делеций. В случае делеции <х-1ка1-1 отсутствуют оба глобиновых гена, при делеции а-1ка1-2-только один из а-глобиновых генов. Цифры обозначают хромосому, несущую делецию. В зависимости от диплоидной комбинации хромосом с мутациями у индивидуума при талассемии может обнаруживаться любое число а-цепей, от О до 4. Состав крови человека с двумя или тремя а-гепами мало отличается от состава крови дикого типа (с четырьмя а-генами). При наличии только одного а-гена в результате избытка р-цепей образуется необычный тетрамер р4, обусловливающий такую болезнь, как гемоглобинопатия Н. Полное отсутствие а-генов приводит к возникновению водянки плода, который в результате погибает до или во время родов. [c.272]

Существует несколько дуплицированных последовательностей глобиновой ДНК, входящей в состав кластеров а- и Р-глобиновых генов, которые не являются активными. Это пример псевдогенов, которые имеют высокую степень гомологии с активными генами, но неактивны вследствие мутаций, препятствующих их экспрессии. Существование подобных псевдогенов не должно вызывать удивления, ведь не все дупликации ДНК могут приводить к возникновению новых активных генов, между тем неактивные последовательности не удаляются из генома немедленно. [c.239]

Успехи в исследовании талассемий на молекулярном уровне привели к тому, что мутационные повреждения, характерные для этой группы заболеваний, изучены в настоящее время гораздо полнее любых других мутаций у млекопитающих. Изучение различных генов, ответственных за талассемию, позволило многое узнать о структуре, функции и организации глобиновых генов в норме. Выяснилось, что мутации, затрагивающие различные этапы синтеза гемоглобина, могут ослаблять синтез гемоглобина ( -талассемии) или даже полностью его предотвращать ( °-тaлa e-мии) [972 1253 1238 4341] (табл. 4.17, 4.18). [c.90]

Нарушения экзон-интронной структуры и генетические болезни [59, 60]. Хотя мутации внутри интронов обычно проходят бесследно, мутации, затрагивающие границу между экзоном и интроном, могут иметь далеко идущие последствия. Огромный материал в этом отношении накоплен для мутаций в Р-глобиновом гене, которые в едут к наследственной болезни р-талассемии. Разными исследовательскими группами проклонированы р-глобиновые гены из большого числа пациентов с р-талассемией, при которой нарушается адекватный синтез р-глобина. В тех случаях. [c.54]

Лимборская С A, Бухман В Л, Просняк М И, Федоров А Я, Слонимский П А, Нинкина Н Н, Рысков А П Изучение молекулярных причин талассемии IV Клонирование Р-глобинового гена больного р-талассемией из Азербайджана и определение точковой мутации в малом интроне // Генетика 1987 Т 23 С 228—237 [c.237]

Гибридизационные зонды могут использоваться также для обнаружения генетических изменений, ведущих к потере рестрикционного сайта (см. гл. 38). Например, при серповидноклеточной анемии наблюдается точечная мутация в кодоне GAG (Glu), в результате которой появляется кодон GTG (Val) такую мутацию в р-глобиновом гене можно обнаружить, взяв для анализа всего 10 мл амниотической жидкости и используя эндонуклеазу рестрикции Mst И или Sau I (Orkin et al., 1982). [c.74]

Решите задачу. Мутация, которая вызывает СКА, приводит к исчезновению сайта рестрикции для фермента М51П в гене Р-глобина. В мутантной ДНК рестрикционный фрагмент, образующийся под действием М51П и включающий 5 -конец Р-глобинового гена, будет больше [1,3 кб (килобаза)] у пациентов с СКА, чем у здоровых людей (1,1 Кб). [c.94]

Идентификация мутации в Р-глобиновом гене, ответственной за серповидно-клеточную анемию, при помощи эндонуклеазного расщепления. Изображены нормальная и мутантная ДНК. Замена той пары оснований, которая обусловливает данное заболевание, приводит к разрушению сайта узнавания для рестриктазы Ос1е. После расщепления с помощью Ое/е1, гель-электрофореза и ДНК-блоттинга с радиоактивным зондом, комплементарным данному участку р-глобинового гена, нормальная ДНК дает две полосы, а мутантная-одну. [c.12]

До сих пор, говоря об эволюции, мы имели в виду эволюцию различных видов. Но в молекуле ДНК записана и другая история - история происхождения генов как таковых. Во многих случаях два (или более) родственных гена (или последовательности ДНК) в пределах отдельных видов образуются из одной последовательности-предшественника. Предположим, что сегмент ДНК был амплифици-рован (в результате случайных событий), а для выполнения полезной функции достаточно одной его копии. В этом случае дополнительные копии будут свободны от тех ограничений, которые налагаются на число мутаций в функциональном гене. Мутации в дополнительных копиях могут приводить к появлению новых функций, которые в свою очередь могут сохраниться при отборе. С другой стороны, эти копии могут попасть под контроль новых или измененных регуляторных сигналов и экспрессироваться на разных этапах развития или в особым образом дифференцированных тканях. Кроме того, дополнительные копии, в которых произошли вредные мутации, могут сохраниться в качестве псевдогенов. Все эти три возможности иллюстрирует семейство глобиновых генов (рис. 111.5). [c.17]

Можно также предположить, что UEP для генов плацентарного лактогена и гормона роста человека различаются. Но есть еще одно объяснение-неадекватность простой модели часов в ходе эволюции происходят не только накопление и фиксация точ-ковых мутаций, но и другие события, а независимая эволюция двух генов ограничивается еще какими-то механизмами. Здесь необходимо учесть два принципиальных факта. Во-первых, гены гормона роста и плацентарного лактогена человека гораздо ближе по своей организации ортологичным генам крысы и быка. Во-вторых, интроны генов гормона роста и плацентарного лактогена человека близки друг другу почти в такой же степени, как кодирующие последовательности этих генов, в то время как обычно аналогичные интроны в паралогичных генах существенно различаются по длине и нуклеотидным последовательностям. Очевидно, что эволюция паралогичных генов не зависит от так называемой согласованной эволюции, или гомогенизации. Это отмечается и в других мультигенных семействах (например, семействах глобиновых генов разд. [c.162]

Эволюция тандемных повторов, входящих в кодирующие последовате.шюсти. В этой главе мы уже приводили несколько примеров существования тандемных повторов внутри генов. В одних из них, таких как рДНК, разные кодирующие сегменты идентичны. В других, например в глобиновых генах и в кластере генов гормона роста человека/плацентарного лактогена, некоторые кодирующие сегменты относятся к разным генам. В общих чертах механизм образования тандемных повторов путем амплификации сегментов с последующей мутацией одной копии гена и отбором считается установлен- [c.195]

Пример из практики. Рис. 5.3. иллюстрирует постановку диагноза -талассемии в первые три месяца беременности путем рекомбинационного анализа полиморфизма длины рестрикционных фрагментов. Сначала, чтобы установить возможность применения этого метода, проанализировали ДНК отца, матери и их нормального ребенка. Полная диагностика оказалась вполне осуществимой при использовании полиморфного сайта Ava П мутантного -глобинового гена ( P ) длиной приблизительно 15 тыс. пар нуклеотидов (п. н.), возникающего в -глобиповом гене при -талассемийной мутации. Затем провели пренатальный анализ ДНК из препарата яйцевых ворсинок. [c.74]

Для более подробной характеристики глобипового гена необходимо получить больпюе количество его ДНК. Для этого клонируют к-ДНК в каком-нибудь векторе, ианример, в бактериальной плазмиде. Затем сравнивают фрагменты геномной ДНК, содержащие глобиновый ген, и клонированную к-ДНК, соответствующую м-РНК. Оказалось, что фрагменты геномной ДНК значительно больше, чем к-ДНК. В р-гемоглобиповом гене были выявлены две вставочные последовательности (интроны), которые разделяют три разные кодирующие области — эк-зоны. (Исследования многих других эукариотических генов, показали, что наличие интронов является правилом для большинства из них). Выяснилось также, что ген р-гемоглобина относится к уникальным последовательностям. Кроме того, были найдены псевдогены, имеющие мутации в колирующих и фланкирующих, регуляторных участках. Они называются псевдогенами, т.к. с них не идет транскрипция. [c.71]

Целый ряд человеческих генетических заболеваний связан с изменениями в экспрессии генов а- и р-подобных глобиновых кластеров. К таким заболеваниям относится талассемия, при которой наблюдается в той или иной степени выраженное нарушение баланса синтеза а- и р-глобиновых цепей, приводящее к анемии различной тяжести. Классификация талассемических заболеваний основана на том, какие из генов оказались подвержены изменениям в уровне экспрессии. В случае а-та-лассемии различают формы а и а° в зависимости от того, происходит или вовсе не происходит синтез каких-либо а-глобиновых полипептидов. Аналогичным образом в случае Р-талассемии различают формы Р и р°. На основании изучения множества случаев талассемии можно утверждать, что мутации, вызывающее это заболевание, могут влиять на экспрессию соответствующих генов на любом уровне, начиная от стадии инициации транскрипции и до сплайсинга трансляции мРНК и образования стабильных глобиновых цепей. [c.233]

Анализируя формы гемоглобина в организмах, стоящих на разных ступенях филогенетической лестницы, можно восстановить некоторые события, приведшие к возникновению разнообразных типов этого белка. Появление гемоглобиноподобных молекул в ходе эволюции, но-видимому, способствовало увеличению размеров многоклеточных животных. Крупным животным для поддержания должного уровня кислорода в тканях уже недостаточно простой диффузии. В результате, гемоглобиновые молекулы обнаруживаются у всех позвоночных и многих беспозвоночных. Самая примитивная молекула, переносящая кислород, представляет собой глобиновую полипептидную цепь размером около 150 аминокислот. Она обнаруживается у многих морских червей, насекомых и примитивных рыб. Молекула гемоглобина у высших позвоночных устроена более сложно в ее состав входит два типа глобиновых цепей. По-видимому, около 500 млн лет назад в ходе эволюции высших рыб произошла серия мутаций и дупликации соответствуюшего гена. В результате этих событий вначале образовалось два слегка отличающихся друг от друга гена, кодирующих цепи а- и Р-глобинов в геноме каждой особи. У современных высших позвоночных каждая молекула гемоглобина представляет собой комплекс, состоящий из двух а- и двух Р-цепей. (рис. 10-65). Такая структура функционирует гораздо более эффективно, чем молекула гемоглобина, содержащая одну цепь. Четыре кислород-связывающих сайта в молекуле агРг взаимодействуют друг с другом. Это взаимодействие приводит к кооперативному аллостерическому изменению в молекуле при связывании и освобождении кислорода, позволяющему доставлять в ткани гораздо большие порпии кислорода. [c.238]

Варианты гемоглобинов. Варианты гемоглобина возникают вследствие различных мутационных событий в конкретном глоби-новом гене. Чаще всего разные варианты гемоглобина отличаются друг от друга одной аминокислотой в глобиновой цепи. Описано около 350 таких единичных замен [119]. Эти аминокислотные замены вызываются замещением всего одного нуклеотида в триплете. Например, при замене GUA и GAA смысл кодона меняется и место валина в глобиновой цепи занимает глутаминовая кислота (рис. 4.45). Если новая аминокислота отличается от исходной по заряду, измененный гемоглобин будет аномальным по электрофоретическим свойствам. Мутации, которые не влияют на заряд полипептида, обычно удается обнаружить [c.80]

Если число нуклеотидов, утраченных при делеции, не кратно трем, то на участке гена, расположенном за делецией, смысл считываемой генетической информации полностью меняется-в результате возникает совершенно новая аминокислотная последовательность (мутации сдвига рамки считывания). В некоторых случаях образующиеся при этом глобиновые полипептиды удается идентифицировать. Оказалось, что мутация гемоглобин Wayne (рис. [c.84]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология