Пролиферация стволовых клеток

Рис. 21-15. Стратегия стволовой кпетки и ее роль в клеточной дифференцировке, Два типа нарушений, которые могут приводить к характерной для рака неудержимой пролиферации, Следует отметить, что повышенная скорость деления стволовой клетки сама по себе не приводит к такому

Множество исследований в онкологии было посвящено поиску методов лечения, которые бы избирательно уничтожали опухолевые клетки, не затрагивая при этом их нормальных соседей. Для рационального решения этой проблемы необходимо понять, какие специфические свойства раковых клеток обеспечивают их развитие, размножение и распространение. Так, пролиферация опухолевых клеток часто сопряжена, по-видимому, с нарушением процесса дифференцировки, когда потомство стволовой клетки продолжает делиться вместо того, чтобы перейти в терминальную (неделящуюся) стадию в принципе, пролиферацию можно подавить, подтолкнув клетки к дифференцировке. Для превращения в злокачественную опухолевая клетка должна приобрести способность проникать через базальную мембрану. Эту способность раковой клетки можно блокировать с помощью соответствующих антител, тем самым подавляя метастазирование. Мутабильность раковых клеток нередко непомерно велика это ускоряет появление у них комплекса свойств, необходимых для проявления неопластических и злокачественных характеристик, и способствует формированию устойчивости к противоопухолевым лекарственным препаратам. С другой стороны, нарушения метаболизма ДНК, лежащие в основе такой высокой мутабильности, могут делать раковые клетки весьма чувствительными к соответствующей терапии. [c.465]

Рис. 6,33. Схема, иллюстрирующая динамику пролиферации и дифференцировки стволовой клетки.

Так как продолжительность S-периода для стволовых клеток составляет в это время до 70% от общей длительности клеточного цикла (Hodgson е. а., 1975), ясно, что в условиях гемопоэтического стресса пролиферация может индуцироваться во всей популяции сохранившихся стволовых клеток. В связи с этим время удвоения экспоненциально растущей популяции стволовых клеток оказывается очень коротким, порядка 15 20 час. Возникает вопрос, не исчерпывают ли стволовые клетки в процессе пролиферации способности к самоподдержанию. Иными словами, это вопрос о том, имеют ли стволовые клетки возрастную структуру, равноценны ли по способности к дальнейшей пролиферации стволовые клетки, проделавшие на протяжении своей предыдущей истории различное число митотических делений. [c.106]

Обычно у позвоночных трудно разделить во времени процессы детерминации и дифференцировки, как это удается в опытах с имагинальными дисками дрозофилы при выдерживании их в брюшке взрослой мухи. Однако н у позвоночных встречаются клетки, которые в течение всей жизии животного остаются детерминированнымя, ио не дифференцированными. Таковы, в частности, стволовые клетки, например клетки костного мозга или базального слоя эпидермиса в результате их пролиферации непрерывно образуются клетки, которые затем и внешне дифференцируются определенным образом, например превращаются в зрелые элементы эпидермиса или в клетки крови (см. гл. 16). [c.88]

Большая часть соматических клеток развиваежя автономно, но в некоторых случаях важную роль играют взаимодействия с другими клетками. Например, якорная клетка индуцирует развитие клеток влагалища, а клетка дистального конца гонады стимулирует пролиферацию стволовых клеток зачаткового пути. Кроме того, было показано, что некоторые структуры образуются из групп эквивалентности , каждая из которых включает ряд близлежащих клеток-предшественниц. По-видимому, клетки в такой группе первоначально находятся в одном и том же состоянии детерминации, поскольку одна клетка способна заменить другую в пределах группы позже эти клетки в результате взаимодействий между ними начинают различаться. Возможно, что группа эквивалентности у нематоды аналогична группе родо-начальных клеток определенного компартмента у дрозофилы. [c.121]

Рис. 1 -20. Схема обновления клеточной популяции в выстилке тонкой кишкн за счет пролиферации стволовых клеток. Б. Участок среза, на котором можно видеть ворсинки и крипты. Обратите внимание на светлые бокаловидные клетки (они выделяют слизь), разбросанные в эпителии ворсинок среди всасывающих клеток со щеточной каемкой. (С любезного разрешения Peter Gould.)

Чем бы ни определялся выбор между сохраиеиием статуса стволовой клетки и переходом на гибельный путь терминальной дифференцировки, должны действовать другие факторы, которые регулировали бы скорость образования новых эпидермальных клеток Например, если наружные слои энидермиса соскоблить, то базальные клетки начинают делиться быстрее. Через некоторое время это приводит к восстановлению нормальной толщины эпидермиса, и пролиферация в базальном слое снова снижается до обычного уровня. Все происходит так, как будто удаление наружных дифференцированных слоев освобождает базальные клетки от влияния какого-то ингибирующего фактора, который вновь начинает действовать, как только эпидермис полностью восстанавливается. [c.174]

Многие ткани, особенно те, которым свойственно быстрое замещение клеточной популяции (например, выстилка кишечника, эпидермальный слой кожи, кроветворные ткани), обновляются с помощью стволовых клеток Стволовые клетки - это, по определению, не до конца дифференцированные клетки, способные неограниченно делиться и давать потомство, часть которого дифференцируется, а часть остается стволовыми клетками. Стволовые клетки эпидермиса лежат в базальном слое, контактируя с базальной мембраной Потомки стволовых клеток дифференцируются, уходя из этого слоя, и по мере удаления от него последовательно синтезируют различные виды кератинов затем ядра в клетках дегенерируют, и образуется наружный слой мертвых ороговевших клеток, которые в конце концов слущиваются с поверхности. На тех участках, где эпидермис тонок, он четко подразделяется на пролиферативные единицы, или колонки, по меньшей мере с одной бессмертной стволовой клеткой в основании каждой из них. Судьба потомков стволовой клетки отчасти зависит от внешних факторов, еще не вполне выясненных. Скорость пролиферации стволовых клеток регулируется гомеостатически в соответствии с толщиной эпидермиса. В железах, связанных с эпидермисом, например в потовых и молочных железах, тоже имеются стволовые клетки, но обновление клеточной популяции организовано по-иному. [c.176]

Стволовые клетки, коммитированные в сторону лимфопоэза, дифференцируются сначала в общих, а затем в раздельных предшественников Т- и В-лимфоцитов, из которых через ряд промежуточных стадий образуются Т-лимфоциты (приобретая определенные клеточные рецепторы) и В-лимфоциты (приобретая рецепторы к комплементу, к фрагментам и комплексам иммуноглобулинов и комплексам антиген—антитело). Кроме того, пз них образуются плазматические клетки. Лимфопоэз наименее изучен. До сих пор неясно, имеются ли в лимфоцитарном ряду клетки, не способные к пролиферации. Среди лимфоидных клеток трудно определить принадлежность их к пролиферирующему, созревающему или функционально му пулам, так как возможны взаимные перекрытия. [c.45]

Таким образом, по современным данным, клетки костного мозга, способные к делению, можно условно разделить на морфологически различимые клетки, как правило способные к очень ограниченнолсу числу делений (4— 8 делений), и на морфологически неразличимые клетки, выявляемые лишь по способности их давать колонии в селезенке облученных мышей или пролиферировать на полутвердых средах (и другими методами), способные к чрезвычайно активной пролиферации. Число делений, которые может совершить полипотентная стволовая клетка, на порядок больше, чем для морфологически различимых клеток. В норме их в костном мозге лишь около 0,5% от числа всех клеток. Однако достаточно сохраниться 0,1% стволовых клеток после сильного радиационного воздействия, чтобы обеспечить восстановление нормального пула стволовых клеток и резкое повышение дифференцировки клеток в последующих отделах. [c.47]

Нормальные клетки растут обычно как недифференцированные стволовые клетки или клетки-предшественники, и наступление дифференцировки в такой культуре сопровождается часто полным прекращением пролиферации клеток. Некоторые нормальные (летки, например фиброциты и клетки эндотелия, способны дифференцироваться, затем дедифференцироваться, возобновлять пролиферацию и вновь дифференцироваться. Другие— например ороговевающий эпителий и многие кроветворные клетки — после инициации дифференцировки неспособны к возобновлению пролиферации. [c.15]

Таким образом, и в первом и во втором случае стволовые кроветворные клетки в культурах сохраняются недолго — в течение нескольких суток. В каком состоянии они находятся Б экспериментах с введением в питательную среду возрастающих доз Н -тнмндина, вызывающих гибель клеток, находящихся в S-периоде, удалось показать, что большая часть стволовых кроветворных клеток 2-дневных культур, растущих на фидере, находится в состоянии активной пролиферации, в то время как стволовые клетки культур с кондиционированной средой вне пролиферативного пула число их под действием Н -тимидина практически не менялось (M ullo h, Till, 1971). Эти четкие наблюдения свидетельствуют о том, что условия культивирования существенным образом влияют на состояние стволовых кроветворных клеток. Не исключено, что в данном случае условия культивирования способствуют сохранению той или иной части популяции стволовых клеток (пролиферирующей и покоящейся). [c.68]

О-генов. Перестройка происходит в течение лишь ограниченного периода раннего развития, когда стволовые клетки колонизируют фабрициеву сумку в отличие от этого у мыши и человека перестройка иммуноглобулиновых генов в пре-В-клетках происходит в течение всей жизни организма. Затем сегменты (длиной 10—120 п.н.) перестроенных иммуноглобулиновых генов замещаются у курицы нуклеотидными последовательностями из псевдогенов, примыкающих к единственному У-гену. Генные конверсии происходят с высокой частотой (как и у кролика) в течение всего срока пролиферации В-клеток в сумке. [c.290]

Л.1. Интерферон а (IFN-a) продуцируется лейкоцитами в ответ на контакт с индукторами интерферона — интерфероноге-нами вирусами, компонентами и продуктами бактерий (ЛПС), полинуклеотидами, опухолевыми клетками и др. Среди клеток, ответственных за синтез IFN-a, наряду с макрофагами фигурируют Т- и В-лимфоциты и естественные киллеры. Рецепторы для IFN-a экспрессированы на подавляющем большинстве клеток организма, включая и иммунокомпетентные клетки. IFN-a через свой специфический рецептор модулирует экспрессию генов клетки-мишени, что ведет к синтезу различных белков. Эти индуцированные интерфероном белки могут опосредовать различные эффекты ингибицию репликации вирусов, супрессию клеточной пролиферации и экспрессии онкогенов, нарушение клеточной дифференцировки или иммунорегуляцию. Идентифицировано более 25 разных индуцированных IFN-a белков, участвующих в его противовирусном действии, среди которых главную роль отводят группе ферментов и белков, которые обеспечивают ингибицию транскрипции вирусного генома и трансляции вирусспецифических белков. Индуцированные IFN-a белки оказывают выраженное иммуномодулирующее действие на сами макрофаги, на ЕК, на Т- и В-лимфоциты, на стволовые клетки костного мозга. Наиболее подробно изучена способность IFN-a регулировать экспрессию поверхностных антигенов и рецепторов на разных клетках организма. IFN-a повышает экспрессию антигенов гистосовместимости — HLA I класса, F yR, Т-клеточных антигенов и рецепторов, а также других молекул. [c.185]

Таким образом, в эмбриональном периоде, когда стволовые клетки интенсивно пролиферируют (Вескег е. а., 1965), пролиферативный потенциал их постепенно снижается. Во взрослом организме, в котором пролиферация стволовых клеток незначительна, дальнейшее снижение способности к пролиферации выявить труднее. Оно было обнаружено в исследованиях с переносом костного мозга к мышам-мутантам W/W ", у которых дефектны стволовые клетки. Здоровые стволовые клетки при трансплантации необлученным мутантам постепенно заменяют кроветворные клетки реципиента. Это дало возможность вести серийные трансплантации (1 раз в 12—16 мес ) костного мозга от молодых и погибающих от старости мышей в организме мутантов свыше 5 лет (при продол- [c.106]

Эти данные доказывают, что стволовые кроветворные клетки обладают способностью к старению, к отсчету числа проделанных ими делений. Для удовлетворения потребностей в кроветворении стволовые клетки используются не случайно, а с учетом их возраста (Rosendaal е. а., 1976). В первую очередь мобилизуются в цикл более старые, т. е. проделавшие большее число делений, стволовые клетки, в значительной мере уже исчерпавшие свои пролиферативные возможности. После повторных введений оксимочевины, уничтожающей только клетки, находящиеся в периоде синтеза ДНК, все новые стволовые клетки мобилизуются в цикл и погибают в результате следующих введений цитостатика. Сохранившиеся после пяти доз препарата стволовые клетки оказываются более молодыми, судя по их функционально большей эффективности, по большей способности к самоподдержанию и продукции дифференцированного потомства (Rosendaal е. а., 1976). Механизм такой возрастной организации отдела стволовых клеток для использования не ясен. Он может быть связан с возрастанием чувствительности стволовых клеток к триггирующим их в цикл воздействиям по мере старения либо с наличием структурной организации в кроветворном микроокружении, в котором участки, индуцирующие пролиферацию стволовых клеток, длительное время заняты стволовыми клетками, вплоть до истощения их пролиферативного потенциала. [c.107]

Можно считать доказанным, что исходным элементом всей системы клеток крови является стволовая клетка, полипотентная, способная к многочисленным разнообразным дифференцировкам и в то же время обладающая способностью к самоподдержанию, т. е. к пролиферации без видимой дифференцировки. Отсюда следует, что принципы управления системой кроветворения должны обеспечивать такую ее р гуляцию, в результате которой при стабильном кроветворении выполняются следующие два основных условия число продуцируемых клеток каждого типа постоянно и строго соответствует числу погибших зрелых клеток число стволовых клеток постоянно, и образование новых стволовых клеток точно соответствует числу их, ушедших в дифференцировку. Еще более сложные задачи решаются при стабилизации системы после возмущающего воздействия. В этом случае число образующихся стволовых клеток должно превышать число ушедших в дифференцировку до тех пор, пока в личина отдела не достигает исходного уровня, после чего вновь должны быть установлены сбалансированные отношения между числом новообразующихся и дифференцирующихся стволовых клеток. С другой стороны, дифференцировка стволовых клеток должна регулироваться так, чтобы восстановить число зрелых клеток только того ряда, который оказался уменьшенным (например, эритроидные клетки после кровопотери) при стабильной продукции других клеток. И здесь после усиленного новообразования данной категории клеток ее продукция должна быть снижена до сбалансированного уровня. [c.120]

Один из основных принципов устройства кроветворной системы состоит в том, чло она построена из ряда отделов. Между стволовыми клетками и зрелыми клетками располагаются многие пром жуточные ступени дифференцировки, каждая из которых имеет свои особый тип и механизм регуляции. Сложнейшая задача, строго соответствующая запросу регуляции и пролиферации и дифференцировки стволовых клеток решается последовательно, на нескольких этапах На каждом из них решаются относительно простые задачи, что резко ограничивает число вариантов выбора клеткой соответствующего решения. В частности, качественная регуляция кроветворения, т. е. обеспечение как самопод-держания системы в целом, так и снабжения ее всеми типами предшественников, осуществляется в отделе стволовых клеток. Количественная регуляция кроветворения, т. е. обеспечение образования необходимого числа клеток нужного типа в определенное время, осуществляется в последующих отделах, прежде всего в отделе коммитированных предшественников. [c.120]

Вторым следствием соединения стволовой клетки с источником является существенное повышение проницаемости мембран клеток в месте контакта, что облегчает микродиффузию фактора. Когда концентрация его внутри стволовой клетки превышает пороговый уровень, стволовая клетка делится с образованием двух новых стволовых клеток. Одна из них прямо контактирует с источником, другая — через первую стволовую клетку. Далее события повторяются, и от каждого источника стволовые клетки растут в виде ветви. Чем дальше от источника находится стволовая клетка, тем меньше у нее шансов накопить индуктор в концентрации выше пороговой. Без фактора стволовые клетки через некоторое время подвергаются дифференцировке и, следовательно, выходят из отдела стволовых клеток. Вероятность самообновления определяется не только расстоянием стволовой клетки от источника, но и наличием других клеток. Так, скопление дифференцирующихся клеток может разорвать нить стволовых клеток, прекращая тем самым микродиффузию и дифференцируя стволовые клетки, расположенные за местом перерыва. Таким образом, в этой модели регуляция пролиферации и дифференцировки стволовых клеток осуществляется микроокружением, т. е. совокупностью локальных условий в микроучастке кроветворения, включая в эту совокупность и клеточные факторы, в частности число предшественник в I более релых клеток, наличие популяции управляющих клеток стромального происхождения и т. д. [c.122]

Допустима и третья, наиболее привлекательная возможность (Чертков, 1976). Значение вероятности Р = 0,5 при стабильном кроветворении обеснечива тся средней стабильной величиной генерационного цикла. Индукция пролиферации стволовых клеток естественно снижает эту величину. За время сокращенного цикла меньшая доля стволовых клеток успевает принять решение о дифференцировке. В этом случае регуляция величины Р может осуществляться автоматически — чем быстрее пролиферируют стволовые клетки, чем меньше их среднее время генерации, тем выше величина Р, тем быстрее растет общая величина отдела стволовых клеток. По мере увеличения числа стволовых клеток (а следова- [c.122]

У интактных животных гемопоэз изучать труднее, чем превращения клеток таких тканей, как эпидермис. В эпидермисе существует простая, регулярная пространственная организацид при которой легко следить за процессом обновления и находить стволовые клетки. В кроветворных тканях это не так просто. Но, с другой стороны, кроветворные клетки живзгг как кочевники, и это делает их удобным обьектом для экспериментов иного рода. Диспергированные кроветворные клетки можно легко, не повреждая их, переносить из одного организма в другой, кроме того, пролиферацию и дифференцировку отдельных клеток и их потомства можно наблюдать и изучать в условиях культуры. По этой причине о молекулах, регулирующих образование клеток крови, известно больше, чем об аналогичных регуляторных молекулах в других тканях млекопитающих. Но и о клетках крови эти знания еще весьма недостаточны. [c.180]

Рис. 17-32. Предполагаемая схема кроветворения. В норме плюрипотентная стволовая клетка изредка делится, образуя или такие же плюрипотентные стволовые клетки (самообновление), или коммитированные клетки-предшественники (КОЕ - колониеобразующие клетки), которые необратимо детерминированы на образование только ограниченного числа типов кровяных клеток. Пролиферацию клеток-предшественников стимулируют специфические факторы роста, но постепенно эти клетки утрачивают способность делиться и превращаются в терминально дифференцированные клетки крови, которые обычно живут лишь несколько дней или недель. У взрослых млекопитающих все показанные здесь клетки развиваются главным образом вкостном мозге. Исключение составляют Т-лимфоциты, развивающиеся в тимусе, и макрофаги, образующиеся в большинстве тканей из моноцитов. Наиболее спорной в этой схеме является точка первого разветвления не выяснено, существуют ли стволовые клетки, способные превращаться только в Т- и В-лимфоциты, и стволовые клетки, дающие начало клеткам всех других типов (миелоидным). Вполне возможно, что первичные плюрипотентные стволовые клетки могут превращаться также в различные тканевые клетки, не показанные на этой схеме, такие как клетки N0 (киллеры), тучные клетки, остеокласты и разнообразные клетки, представляющие

Второй колониестимулируюш,ий фактор - интерлейкин 3 (ИЛ-3)-ответствен за выживание и пролиферацию плюрипотентных стволовых клеток и большинства типов их коммитированных потомков. В его присутствии из культивируемых клеток костного мозга развиваются гораздо более крупные эритроидные колонии примерно из 5000 эритроцитов каждая. Эти колонии возникают из эритроидных клеток, называемых взрывообразующими единицами эритроидного ряда (ВОЕ-Э). ВОЕ-Э отличается от плюрипотентной стволовой клетки тем, что имеет офаниченную способность к пролиферации и дает начало колониям, содержаш,им только эритроциты, даже при таких условиях культивирования, при которых другие клетки могут порождать и иные виды дифференцированных клеток крови. Отличие от КОЕ-Э состоит в том, что ВОЕ-Э нечувствительны к эритропоэтину и от зрелых эритроцитов их отделяют целых 12 клеточных делений, для которых уже необходим эритропоэтин. (Эти клетки отличаются от КОЕ-Э еще и по размерам, и их можно отделить от последних центрифугированием.) Таким образом, ВОЕ-Э считают клетками-предшественницами, коммитированными для дифференцировки в эритроциты, и ранними предками КОЕ-Э (рис. 17-34). [c.186]

Возможно, что бессмертие стволовой клетки сохраняется благодаря контакту с базальной мембраной 173 Пролиферация базальных клеток регулируется в соответствии с толщиной эпидермиса 174 Сефеторные клетки кожи обособлены в железах, и их популяциям свойственна иная динамика 174 [c.498]

Родоначальницей большинства клеток крови, в том числе и лимфоцитов, является полипотентная стволовая клетка костного мозга (морфологически не идентифицируется), которая при дифференцировке и пролиферации может превращаться в предшественников Т- и В-лимфоцитов. Предшественники Т-лимфоцитов мигрируют в вилочковую железу, где под влиянием ти-мозина, тимопоэтина и других медиаторов созревают и дифференцируются, образуя разновидности лимфоцитов Т-хелпе-ры, Т-супрессоры, Т-эффекторы. Предшественники В-лимфоцитов мигрируют в костный мозг и превращаются в костномозговые В-лимфоциты, которые затем переходят в плазматические клетки, продуцирующие антитела (рис. 9.2). [c.131]

К мононуклеарным фагоцитам (макрофагам) относятся фагоциты, циркулирующие в периферической крови, а также тканевые макрофаги. Они образуются в костном мозге из полипо-тентной стволовой клетки, после нескольких стадий развития попадают в кровоток в виде моноцитов. Тканевые макрофаги формируются частично из моноцитов, а частично — в процессе пролиферации макрофагов. [c.131]

IL-3 синтезируется Т-лимфоцитами, активированными антигеном идентифицирован лишь у мышей (мол. м. ок. 26 тыс.). Стимулирует пролиферацию и развитие предшественников эритроцитов, метакариоцитов, эозинофилов, макрофагов, а также развитие стволовых клеток костного мозга. На восприимчивых к IL-3 клетках имеется рецептор, мол. м. к-рого ок. 70 тыс. [c.243]

Антитела продуцируются зрелыми плазматическими клетками (г-клетками). Специфичность АТ совпадает со специфичностью рецепторов, находящихся на поверхности клеток-предшественни-ков. Таковыми являются так называемые В-клеткп, относящиеся к малым лимфоцитам и образующиеся в результате дифференцировки стволовых кроветворных клеток. Роль рецепторов в В-клет-ках играют иммуноглобулины (10 —10 молекул на клетку). В-клетки обретают способность к делению, к пролиферации после трансформации в так называемые бласты (у-клетки) под действием АГ. Бласт-трансформация происходит по истечении латентного периода, длящегося 24—48 часов. -клетки интенсивно пролиферируют. Часть у-клеток дает начало клонам плазматических 2-клеток. Данный клон г-клеток вырабатывает антитела. Зрелые 7-клетки не делятся, они существуют несколько десятков часов. [c.579]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология