Сцепление генетическое генома человека

До недавнего времени мало было известно о локализации генов в хромосомах человека. Исключение составляли лишь признаки, сцепленные с полом (гл. 1, разд. В, 4), которые могут быть локализованы в Х-хромосомах. Ряд исследований, проведенных в последнее время, ознаменовались успехами и привели к систематическому картированию большого количества генов человека [169—171]. Наиболее важным оказался при этом метод слияния соматических клеток (дополнение 15-Д). Для слияния человеческих лимфоцитов с клетками грызунов часто используют инактивированный вирус Сендай, обладающий способностью вызывать сначала адгезию, а затем слияние клеток. Из гибридных клеток, полученных в результате слияния человеческих клеток с клетками мыши или хомяка, можно получить линии клеток, ядра в которых также сливаются. Хотя такие клетки могут размножаться, давая много поколений, тем не менее они склонны утрачивать при этом хромосомы, особенно те из них, которые ведут свое происхождение от клеток человека. Наблюдая за утратой определенных биохимических признаков, например некоторых ферментов, специфических для человека (которые могут быть отделены от ферментов хомяка методом электрофореза), можно установить наличие или отсутствие определенного гена в данной хромосоме. Очевидно, что для этого необходимо одновременно следить за потней хромосом на каждой стадии эксперимента. Новые методы окрашивания позволяют идентифицировать каждую из 26 пар хромосом человека. В настоящее время разрабатываются методы точного генетического картирования применительно к культуре клеток [171]. [c.268]

Полиморфизм ДНК и картирование. В последние годы выявляется все больше случаев полиморфизма ДНК по сайтам рестрикции (разд. 2.3.2.7, 6.1.2). Это обстоятельство раскрыло новые дополнительные возможности картирования генома человека. Установление тесного сцепления с рестрикционным маркером ДНК позволило локализовать гены многих важных наследственных болезней в конкретных хромосомных сегментах. На рис. 3.24, А представлена большая родословная с хореей Гентингтона. ДНК-маркер и, следовательно, ген хореи расположены на хромосоме 4. Модельные расчеты [584 754 887] показали, что для картирования всего генома необходимо лишь несколько сотен рестрикционных маркеров ДНК, случайным образом распределенных по геному человека. Для целей медико-генетического консультирования и пренатальной диагностики (разд. 9.1) достаточен по крайней мере один маркер, тесно сцепленный с геном данного наследственного заболевания. [c.202]

Несмотря на то что число идентифицированных локусов быстро увеличивалось, генетическая карта человека до самого последнего времени почти сплошь состояла из белых пятен. Рассмотрим такой пример. 1000 генов, каждый из которых имеет в среднем размер 10 т.п.н. (экзоны плюс интроны), составляют лишь 10 т.п.н. из 3-10 т.п.н. гаплоидного генома человека. Эти гены могут быть разделены миллионами пар оснований, что затрудняет применение метода прогулки по хромосоме или рекомбинационного анализа, поскольку число родословных, позволяющих проводить такой анализ, мало. Что же касается диагностики, то использование этих методов ограничивается отсутствием информации о мутантных генах и дефектных генных продуктах, ответственных за многие генетические заболевания. К счастью, теперь ситуация здесь в корне изменилась благодаря появлению нового подхода, на котором мы остановимся ниже. Этот подход позволяет проследить за судьбой генов в нескольких поколениях он пригоден для целей пренатальной диагностики, анализа распределения гена в популяции, анализа сцепления и картирования. Его можно использовать и для других организмов. Например, таким способом картируют хромосомы кукурузы, что имеет большое научное значение и может найти применение в сельском хозяйстве. [c.353]

Наши представления о геноме человека — обширная область генетики человека, включающая по меньшей мере понятия инвентаризации генов, фупп сцепления, картирования генов (локализация), секвенирования всей ДНК (генов, их мутаций и хромосом в целом), мейотических преобразований, функционирования отдельных генов и их взаимодействий, интеграции структуры и функции генома в целом. На решении всех этих вопросов была сосредоточена обширная многолетняя международная программа Геном человека (с 1990 по 2000 г.). Главным направлением работ были последовательное секвенирование участков генома и их состыковка . Успешные разработки в этой области придали программе клинико-генетический аспект (табл. 1.5). [c.18]

Существуют и другие, более близкие опасности. В 1974 г. Комитет по рекомбинантным молекулам ДНК Национальной Академии наук США обратился с призывом о прекращении экспериментов в двух направлениях, которые могут представить опасность для человечества в целом [269]. В своем обращении комитет подчеркнул, что использование Е. соИ для клонирования рекомбинантных молекул может оказаться опасным, поскольку эти бактерии обитают в кишечнике человека и могут обмениваться генетической информацией с бактериями, патогенными для человека. Комитет считает, что следует добровольно отказаться от исследований в двух указанных им направлениях, которые могут привести к случайному включению в хромосому генов, обусловливающих устойчивость к антибиотикам и к образованию токсинов, а также к развитию опухолей. Особые предостережения были высказаны в отношении любых планов, направленных на сцепление фрагментов ДНК животных с ДНК бактериальных плазмид или фагов. Предполагается, что контроль за проведением такого рода исследований должен осуществляться различными организациями, субсидирующими биохимические исследования [269]. [c.296]

Муковисцидоз — генетическое заболевание, наиболее распространенное среди жителей северной части Европы и белых американцев. Ген, ответственный за заболевание, локализуется в аутосоме (не сцеплен с полом) и наследуется рецессивно. В названных выше популяциях каждый из 20-25 человек является носителем, а каждый из 2000 — заболевшим. Среди африканцев и азиатов заболевание встречается реже, чем в 1 случае на 100 ООО новорожденных. Муковисцидоз представляет собой особый интерес не только из-за его широкой распространенности, но и потому, что это одно из первых наследственных заболеваний, которое пытались лечить (разд. 25.7.11). Как и в случае серповидноклеточной анемии, широкая распространенность муковисцидоза указывает на то, что носители при определенных условиях имеют преимушество над людьми с нормальным генотипом. Пока непонятно, в чем заключается это преимушество возможно, оно определяет повышенную устойчивость к холере — болезни, которая вплоть до конца XIX столетия бьша основным убийцей в Европе. [c.248]

Развитие цитогенетики в 1956-1960 гг. явилось именно такой революцией возникла новая область исследований. Теперь любые рассуждения о регуляции активности генов, их сцеплении, структуре генетического материала, спонтанных и индуцированных мутациях, популяционной генетике, эволюции человека, а также о практическом использовании генетических знаний в профилактике наследственных болезней могли оказаться устаревшими без учета данных и новых представлений цитогенетики человека. Правда, с точки зрения экспериментальной генетики цитогенетика человека выглядела скромно многие её достижения можно было рассматривать как запоздалое приложение к человеку тех идей, которые были известны давно, иногда более полувека тому назад. Однако [c.39]

Как уже говорилось (разд. 3.5.5), локусы главного комплекса гистосовместимости (МНС) расположены в хромосоме 6 человека и гомологичны генам комплекса Н2 мыши [113]. Иммунизация инбредных линий мышей разными, явно неродственными антигенами (синтетическими полипептидами, сывороточными белками, антигенами клеточных поверхностей) индуцирует высокие уровни антител в одних линиях и низкие уровни (или отсутствие ответа) в других. Количество индуцированных антител контролируется локусами иммунного ответа (1г), которые являются частью комплекса Н2. Заражение мышей вирусом лейкемии вызывает рак, более легкий в одних линиях, чем в других [766]. Эти различия контролируются генами, которые, подобно генам 1г, относятся к комплексу Н2 [741 740 765 783]. Позже было продемонстрировано сцепление комплекса Н2 с генетическими факторами предрасположения к аутоиммунному тиреоидиту мышей [859] и восприимчивости к лимфоцитарному вирусу хориоменингита. [c.267]

Гомология хромосом и хромосомных сегментов человека и сравнительно далеких от него видов, не принадлежащих к приматам. Гомологии в структуре хромосом и порядке генов можно обнаружить не только у различных приматов, включая человека, но и у видов, находящихся в более отдаленном родстве друг с другом. Например, локусы, сцепленные у человека, проявляют тенденцию к сцеплению и у мыши, наиболее хорошо изученного в генетическом отношении млекопитающего [1910 1949]. Эти гомологии так сильны, что напрашивается вывод о сохранении различных групп сцепления у разных видов в результате действия естественного отбора. Такой вывод эквивалентен тезису о функциональном значении последовательности и порядка расположения генетического материала на уровнях более высоких, чем уровень отдельных генов (см. разд. 2.3 и 3.5.5). Х-хромосома оставалась почти неизменной на протяжении всей эволюции млекопитающих [156] в Х-хромосомах мыши и человека обнаружены гомологичные группы, состоящие по крайней мере из десяти сцепленных локусов [1910 1932]. Оно [156] рассматривал гипотезу, согласно которой причиной этого феномена могут быть инактивация Х-хромосом и дозовая компенсация. [c.14]

Еще одним этапом развития современной генетики человека явилось картирование и локализация генов в хромосомах человека. Достижения цитогенетики, генетики соматических клеток, увеличение числа генетических маркеров способствовали успешному изучению групп сцепления. В настоящее время у человека установлено 23 группы сцепления. Эти данные нашли непосредственное применение в диагностике наследственных заболеваний и медико-генетическом консультировании. [c.8]

Запрещается любая форма дискриминации на основании информации о генетических характеристиках того или иного человека (ст. 11). Тестирование, позволяющее получить информацию о том, является ли данный человек носителем того или иного наследственного заболевания, а также имеет ли он предрасположенность к тому или иному наследственному заболеванию, должно проводиться исключительно в терапевтических целях только в этих же целях может быть раскрыта информация о результатах такого тестирования (ст. 12). Запрещается вмешательство в геном того или иного человека с целью изменения генома его потомков (ст. 13). Запрещается осуществлять выбор пола будущего ребенка за исключением случаев, когда речь идет об избежании заболевания серьезной болезнью, сцепленной с полом (ст. 14). [c.369]

Генетическая основа моногенно обусловленных форм наследственной предрасположенности — мутации индивидуальных генов. Эта предрасположенность, как правило, наследуется по аутосомно-рецессивному или Х-сцепленному рецессивному типу. Однако расщепление больного потомства (по признаку болезни) в поколениях не соответствует менделевским типам наследования, поскольку носитель на протяжении жизни должен контактировать с проявляющим фактором. Причины сохранения этих форм наследственной патологии в популяциях человека, несмотря на пониженную приспособленность их носителя к тем или иным специфическим факторам среды, до конца не выяснены. Популяционно-генетическое объяснение высоких концентраций таких мутаций заключается в признании сохранения полной генетической приспособленности (число потомков) гетерозиготных носителей к таким факторам среды и даже наличие у них селективного преимущества (большее число потомков) по сравнению с нормальными гомозиготами. [c.205]

Микроскопические методы изучения хромосом человека применяются с конца XIX века. Соединение цитологического наблюдения хромосом с генетическим анализом сегрегации и сцепления генов привело к рождению цитогенетики. Термин цитогенетика введён В. Саттоном в 1903 г. Первоначально цитогенетика концентрировалась на проблемах корреляции генетических и цитологических (хромосомных) признаков. В последующем цитогенетика методически отделилась от генетики, и под термином цитогенетика понимают область науки, изучающей структуру и функции хромосом. [c.249]

Аутосомное сцепление, половые различия и влияние возраста родителей. Сцепление аутосомных генов у человека впервые было выявлено для локуса системы эритроци-тарных антигенов Лютеран и локуса секреции антигенов системы АВО. Несколько лет спустя удалось установить сцепление между локусами системы Rh и эллиптоцитозом (16690). Эти данные использовали для выявления генетической гетерогенности эллиптоцитоза, поскольку не все семьи с этим синдромом обнаруживали сцепление. Впоследствии сцепление было показано для локуса системы АВО и локуса доминантного [c.197]

Харрис и соавт. [1787] показали, что по крайней мере треть структурных генов, определяющих ферменты крови, полиморфна, т. е. и в норме далеко не все индивиды оказываются идентичными по производимым в их организмах генным продуктам межиндивидуальные различия в структуре белков и ферментов-это обычная ситуация. По оценкам у человека имеется примерно от 50000 до 100000 структурных генов. Следовательно, теоретически должны существовать тысячи полиморфных систем, хотя сейчас выявлено лишь около 150. Вот почему, если не удается нащупать какую-либо патофизиологическую связь, поиск маркеров, сцепленных с тем или иным заболеванием, будет скорее всего бесполезным. Важное направление исследований-выявление новых полиморфных систем, которые в ближайшем будущем могут оказаться полезными для поиска индивидуальных генов, вовлеченных в детерминацию заболевания. Обнаружение новых маркеров очень важно также с точки зрения полноты генетической карты человека. [c.261]

Первые опыты по переносу генетического материала осуществляли с помощью слияния целых клеток [1]. Такая техника нашла применение при изучении процессов дифференци-ровки и канцерогенеза, однако наиболее успешно ее использовали при картировании генов человека [2] и получении моноклональных антител [3]. Известно, что сформировавшийся при слиянии клеток грызуна и человека межвидовой гибрид спонтанно теряет человеческие хромосомы [4]. Как правило, утрата хромосом происходит случайным образом, и это позволяет конструировать гибридные линии клеток, в которых содержатся разные хромосомы человека. Корреляция между присутствием конкретной хромосомы человека и экспрессией генетического маркера является основой для отнесения соответствующего гена к определенной группе сцепления. Из 1300 генов человека, картированных на сегодняшний день, примерно треть локализована на конкретных хромосомах с помощью методов генетики соматических клеток [5]. Процесс утраты хромосом у внутривидовых гибридов происходит не так быстро, как у гибридов межвидовых [6]. При слиянии клеток мышиной мие-ломы с клетками селезенки формируются стабильные линии гибридных клеток. Их характеризует иммортальность (способность к неограниченному делению), унаследованная от миелом- [c.8]

Поскольку гены, входящие в состав отдельных хромосом, находятся в одной молекуле ДНК, они образуют отдельную генетическую группу сцепления и в отсутствие рекомбинации совместно передаются от родительских клеток дочерним. Остаются до конца не понятыми физиологическое значение распределения генов по отдельным хромосомам и природа факторов, определяющих число хромосом в геномах различных эукариот. Например, невозможно объяснить эволюционные механизмы появления большого числа хромосом у конкретных организмов только ограничениями, накладываемыми на максимальный размер молекул ДНК, входящих в состав этих хромосом. Так, геном американской амфибии Amphiuma содержит в 30 раз больше ДНК, чем геном человека, и вся ДНК заключена только в 28 хромосомах, что вполне сопоставимо с кариотипом человека (46 хромосом). И даже самая маленькая из этих хромосом больше самых крупных хромосом человека. Остаются неизвестными и факторы, ограничивающие верхний предел числа хромосом у эукариот. Например, у бабочки Lysandra nives ens диплоидный набор составляет 380-382 хромосомы, и нет основания считать, что это значение является максимально возможным. [c.15]

Другой перспективой такого рода исследований можно считать их дальнейшее развитие в направлении медицинской геномики, особенно в области изучения наследственной патологии и генетических факторов предрасположенности к таким распространенным болезням, как болезни сердца, диабет, гипертония, зависящим также от факторов внешней среды. Оценка спектров мутаций и популяционная характеристика маркеров, сцепленных с генами предрасположенности, в сочетании с анализом параметров внешней феды позволит выявить новые важные закономерности, влияющие на здоровье человека. [c.364]

Для построения генетических карт у растений и животных проводят анализирующие скрещивания, в которых достаточно просто рассчитать процент особей, образовавшихся в результате кроссинговера, и построить генетическую карту по трем сцепленны.м генам. У человека анализ сцепления генов классическими методами невозможен, поскольку невоз.можны экспериментальные браки. Поэтому для изучения фупи сцепления и составления карт хромосом человека используют другие методы, в первую очередь генеалогический, основанный на анализе родословных. Рассмотрим на конкретном примере, как можно выявить группу сцепления генов и констатировать кроссинговер, анализируя родословные. [c.120]

Бурное развитие молекулярной генетики человека, начавшееся в 1980-х гг., стало возможным благодаря новаторским идеям Д. Ботштейна, Р. Уайта, М. Скол-ника и С. Дэвиса. Они обратили внимание, что полиморфизм длины рестрикционных фрагментов (ПДРФ) человека порождает полиморфные аллели (маркерные локусы), поддающиеся картированию. Как писали авторы в своей статье, мы хотим предложить новый способ построения генетической карты сцепления человека. В его основе лежит создание при помоши технологии рекомбинантных ДНК случайных однокопийных ДНК-зондов, способных выявлять полиморфные нуклеотидные последовательности при гибридизации с индивидуальными ДНК, обработанными рестриктазой . Более того, они осознали, что, используя сцепление гена того или иного заболевания с маркерным локусом, можно определить хро- [c.458]

Если два генетических маркера находятся в разных хромосомах, го сцепление между ними отсутствует, т. е. шансы на их совместную передачу потомству равны 50 50. То же справедливо и в отпошепии маркеров, локализующихся на противоположных концах одной и той же хромосомы, из-за большой вероятности их разделения в результате кроссинговера, частота которого в процессе мейоза, при образовании яйцеклеток и сперматозоидов, весьма высока (см. разд. 15.2.3). Чем ближе друг к другу два маркера в пределах одной хромосомы, тем больше вероятность того, что они не будут разделены кроссинговером, а значит, будут переданы потомству совместно. Проведя скрининг больших семейных групп на совместное наследование интересующего нас гена (например, гена, ответственного за какую-нибудь болезнь) и большого числа отдельных ПДРФ-маркеров, можно идентифицировать несколько ПДРФ-маркеров, окружающих данный ген. Таким путем удается локализовать последовательности ДНК, находящиеся поблизости от этого геиа, а в конце концов и ДНК, соответствующую самому этому гену (рис. 5-91). Этот метод используется для локализации многих генов, ответственных за болезни человека. После выделения такого гена можно подвергнуть детальному анализу его белковый продукт (см. разд. 4.6.12). [c.342]

Рис. 5-91. Анализ генетического сцепления выявляет совместную передачу потомству какого-либо гена, обусловливающего у человека специфический фенотип (в данном случае - определенную болезнь), и соседнего ПДРФ-маркера Такой анализ дает возможность клонировать

Критически настроенный читатель может спросить, почему не учитывались самые важные показатели генетического повреждения-хромосомные аберрации в соматических и половых клетках и доминантные или сцепленные с Х-хромосомой рецессивные мутации de novo. Ответ прост методы анализа хромосом человека появились только через 10-15 лет, а доминантные или сцепленные с Х-хромосомой генные мутации так редки, что нельзя ожи- [c.244]

Сразу же после того как в генетике утвердилось понятие о наследственных факторах, были проведены исследования, чтобы установить, с какими клеточными структурами они связаны. Факты, установленные генетическими и цитологическими работами еще в самом начале текущего столетия, согласованно показывали, что но--сителями наследственных факторов (генов) являются хромосомы. Первые наиболее убедительные доказательства в пользу этого утверждения были получены в опытах по изучению наследования Пола и признаков, сцепленных с полом. Оказалось, что пол насле- 1 уется по такому же принципу, как и другие признаки. Соотношение особей по полу у человека, почти у всех видов животных и двудомных растений соответствует примерно отношению 1 1. Такая правильность в распределении потомства в бесконечном ряду поколений различных организмов указывала на наличие механизма, сходного с тем, который лежит в основе обычного факториального (генного) расщепления. [c.96]

Линейное расположение генов в группах сцепления послужило еще одним аргументом в пользу хромосомной теории наследственности. Хромосомы — тоже линейные структуры. В настоящее время карты групп сцепления построены для многих генетических объектов насекомых (несколько видов дрозофилы, комнатная муха, комар, шелкопряд, таракан и др.) млекопитающих (человек, мышь, крыса, кролик) птиц (курица), многих растений (кукуруза, пшеница, ячмень, рис, томаты, горох, хлопчатник и др.), а также для микроорганизмов грибов (дрожжи, аспергилл, нейроспора и др.), водорослей (хламидомонада), бактерий (кишечная палочка, сальмонелла и др.), для многих вирусов эукариот и бактериофагов. [c.108]

Главный вывод, вытекающий из всего вышесказанного, состоит в том, что в равновесной панмиктической популяции доля зигот в отношении двух пар сцепленных генов идентична долям зигот при независимых генах. Иньши словами, доли зигот полностью определяются частотами генов независимо от того, как расположены эти гены — на одной и той же хромосоме или нет. Следовательно, сцепление генов нельзя выявить, рассматривая генотипические и фенотипические доли во всей популяции в течение немногих поколений. Два признака, контролируемые двумя парами сцепленных генов, распределяются совершенно независимо, как показано на примере популяции (3). В этом заключается одна из главных трудностей в определении сцепления при наследовании у человека. Распространенное утверждение, состоящее в том, что связь или корреляция между двумя признаками у человека обусловлена сцеплением генов, без сомнения, ошибочно. Любая наблюдаемая связь признаков в популяции может быть обусловлена различными причинами одинаковым влиянием среды, множественным действием одного и того же гена или генов (илейотропией), подразделенностью популяции на разнородные группы, дифференциальным инбридингом, физиологическими последствиями развития или просто систематической ошибкой выборки и не доказывает существования генетического сцепления [360]. [c.163]

Крупным успехом в изучении генетических основ аутоиммунной патологии стало проведенное недавно картирование локусов, регулирующих предрасположенность к инсулин-зависимому сахарному диабету (ИЗСД). Работа была проведена в основном на мышах линии NOD, у которых спонтанно развивается аутоиммунное заболевание, сходное с ИЗСД человека. У этих мышей картированы по меньшей мере 15 генетических локусов (Idd-1—lS), и только один из них (Idd-1) оказался сцепленным с МНС в хромосоме 17. Предполагается, что этот ген непосредственно кодирует молекулы МНС класса II. Другие гены картированы в разных хромосомах, однако их природа и роль в резистентности или предрасположенности к заболеванию пока неизвестны. [c.256]

Смотреть страницы где упоминается термин Сцепление генетическое генома человека: [c.444] [c.107] [c.333] [c.145] [c.215] [c.215] [c.354] [c.124] [c.333] [c.442] [c.462] [c.480] [c.559] [c.95] [c.197] [c.343] [c.109] [c.106] [c.107] [c.138] [c.191] [c.12] [c.64]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология