Инсулин протеолиз

Для проявления биологической активности в молекуле инсулина обязательно должны присутствовать дисульфидные связи и С-концевой остаток аспарагина. При разрушении связей —8—8— и протеолизе инсулин полностью инактивируется. Рецепторы инсулина обнаружены во многих типах клеток организма. Комплекс инсулин — рецептор обладает способностью резко изменять проницаемость клеточных мембран для глюкозы, аминокислот, ионов Са " , К" , На" , тем самым ускоряя их транспорт во внутриклеточное пространство. Кроме того, инсулин влияет на синтез и распад гликогена в печени и мышцах, синтез жиров в печени и жировой ткани и другие биосинтетические процессы, в которых используется глюкоза. Все инициируемые инсулином изменения направлены на ускоренное использование глюкозы, что приводит к снижению ее концентрации в крови в этом и проявляется наиболее яркий эффект физиологического действия инсулина. [c.299]

Паратгормон — белок, состоящий из 84 аминокислот (ММ 9500 Да), вырабатывается в паращитовидных железах. Низкая концентрация кальция в крови (менее 1,1 ммоль/л) вызывает синтез и секрецию гормона, высокая — ингибирует оба процесса (синтез и сгкрецию). В паращитовидных железах сравнительно мало накопительных гранул, и количество гормона в них может обеспечить максимальную секрецию лишь в течение 1,5 ч (для сравнения, в островковом аппарате поджелудочной железы инсулина достаточно для нескольких дней секреции, а запаса гормонов в щитовидной железе — на несколько недель). Именно поэтому биосинтез паратгормона должен быть постоянным. Периферический протеолиз паратгормона протекает главным образом в купферовских клетках печени, Органы-ми-шени кишечник, кости, почки. Проникающий гормон, действует в клетках-мишенях по аденилатциклазному механизму. В клетках почек и кости имеются мембранные рецепторы к паратгормону — простые белки с молекулярной массой 70 ООО Да. В кишечнике паратгормон усиливает всасывание кальция (косвенное действие через [c.416]

С целью защиты инсулина от протеолиза в кишечнике предложено вводить его перорально в форме производного соединения, представляющего собой глицерид инсулин-2-янтарной кислоты, которое, попадая в кровяное русло, высвобождает инсулин. [c.408]

Тромбин. Превращение фибриногена в фибрин под действием тромбина является примером ограниченного протеолиза, затрагивающего только две или три связи примерно из 3000 связей фибрина и приводящего к образованию двух полипептидов, которые были охарактеризованы [18, 30]. Оба полипептида содержат аргинин. Поскольку тромбин гидролизует синтетические субстраты, например метиловый эфир то-луолсульфонил-/-аргинина [285], был сделан вывод, что в фибриногене происходит расщепление аргинильных связей. Однако лизин в одном из. пептидов может участвовать в образовании разрываемой связи, так как субстратами тромбина являются как этиловый эфир лизина, так и лизилаланиноаая связь в цепи Б окисленного инсулина [95]. Протеолитического действия тромбина на овальбумин и миозин кролика не было обнаружено [18]. [c.213]

В. Субклеточная локализация синтеза инсулина и формирование гранул. Синтез инсулина и его упаковка в гранулы происходит в определенном порядке (рис. 5К7). Проинсулин синтезируется на рибосомах шероховатого эндоплазматического ретикулума. Затем в цистернах этой органеллы происходит ферментативное отщепление лидерной последовательности (пре-сегмент), образование дисульфидных мостиков и складывание молекулы (рис. 51.3). После этого молекула проинсулина переносится в аппарат Г ольджи, где начинаются протеолиз и упаковка в секреторные гранулы. Созревание гранул продолжается по мере продвижения по цитоплазме в направлении плазматической мембраны. Как проинсулин, так и инсулин соединяются с цинком, образуя гексамеры, но поскольку около 95% проинсулина превращается в инсулин, то именно кристаллы последнего придают гранулам их морфологические особенности. Наряду с инсулином в гранулах содержатся также эквимолярные количества С-пептида, однако эти [c.251]

Д. Превращение проинсулина в инсулин происходит путем частичного протеолиза. [c.274]

Так, Например, после разрыва 8—8-связей, соединяющих две полипептидные цепи в молекуле инсулина, биологические свойства гормона полностью исчезают. В то же время инсулин можно подвергнуть ограниченному протеолизу, а затем выделить пептидные фрагменты, которые, подобно нативному инсулину, способны ускорять транспорт глюкозы через мембрану. Инсулин, как и многие другие гормоны, переносится кровью не в свободном состоянии, а в связанном с белками плазмы. После секреции р-клетками инсулин сразу же с током крови попадает в печень, которая инактивирует около 40% молекул гормона. Если нарушена связь инсулина с -глобулинами крови, печень может инактивировать весь секретируемый инсулин, следствием чего будет развитие диабета. Показано, что так называемые вспомогательные участки молекулы инсулина участвуют в связывании с белками плазмы и тем самым предохраняют гормон от инактивации. [c.116]

Образование хаотично сформированных агрегатов является ошибкой, которая приводит к появлению функционально неактивных белков, поэтому в клетках предусмотрены механизмы быстрой их деградации и распада на отдельные аминокислоты. Однако в природе существует немало генетически детерминированных агрегатов, включающих в себя несколько полипептидных цепей, образующих большие белковые макромолекулы. Четвертичной структурой называют ассоциированные между собой две или более субъединиц, ориентированных в пространстве. По-видимому, более правильно применительно к четвертичной структуре белков говорить не об агрегатах, а об ансамблях глобул. Характеризуя четвертичную структуру белков, следует исключать ее псевдоварианты. Так, белковый гормон инсулин состоит из двух полипептидных цепей, но они не являются полноправными глобулами, а образуются в результате ограниченного протеолиза единой полипептидной цепи. Не являются белками с истинной четвертичной структурой и мультиферментные комплексы (гл. 6). Они представляют собой типичные надмолекулярные структуры. При образовании четвертичной структуры отдельные субъединицы взаимодействуют друг с другом исключительно при помощи нековалентных связей, в первую очередь водородных и гидрофобных. Весьма существенным является тот факт, что контактные поверхности взаимодействующих субъединиц комплементарны друг другу В контактных участках расположены гидрофобные группировки, которые получили название липкие пятна . [c.39]

Инсулину свойственны множественные эффекты стимуляция транспорта в кл етку сахаров, аминокислот, жирных кислот, ионов и предшественников нуклеиновых кислот, активация и ингибирование ферментов цитоплазмы, ретикулума и митохондрий, подавление протеолиза, ускорение белкового синтеза, изменение скоростей синтеза ДНК и РНК. [c.172]

Специфический протеолиз — удобный процесс для образования сложных белковых структур. Во многих случаях белки модифицируются путем расщепления одной или нескольких пептидных связей. Для обозначения этого типа катализируемых ферментами реакций, которые играют доминирующую роль во многих физиологических процессах [137—139], используются термины ограниченный протеолиз или специфический протеолиз (табл. 4.2). Хорошо известными примерами специфического расщепления полипептидов являются активация предшественников пищеварительных ферментов, морфогенетические процессы в бактериальных вирусах и каскадные процессы коагуляции и комплементного действия крови [138, 140]. Недавно было показано, что механизмы посттрансля-ционного расщепления имеют место также при образовании таких разных белков, как инсулин, коллаген и специфичные белки вирусов. Кроме того, высокоспецифичное протеолитическое расщепление ферментов важно при инактивации и активации специфических внутриклеточных ферментов (табл. 4.2). [c.72]

Многие полипептиды и белки синтезируются в виде цепей, имеющих большее число аминокислотных остатков, чем конечные функционально-активные структуры, присутствующие в клетке или секретируемые в кровь и другие жидкости организма. Так называемый процессинг этого предшественника с образованием более короткого белка осуществляется с участием ряда протеолитических ферментов. Здесь будет приведено лишь несколько примеров таких превращений, более подробная информация представлена в последующих главах. Один из примеров зимогенов (неактивных предшественников протеолитических ферментов) —трипсиноген, который при гидролизе одной пептидной связи превращается в активный фермент — трипсин (гл. 8). Фибриноген представляет собой растворимый белок плазмы крови, превращающийся в результате протеолиза в нерастворимый фибрин кровяных сгустков, предохраняющих организм от больших потерь крови при поражении кровеносных сосудов (гл. 29). Проинсулин, состоящий из одной полипептидной цепи с внутримолекулярными дисульфидными мостиками, в результате протеолиза дает активный инсулин, состоящий из двух пептидных цепей и образующийся за счет выщеплепия внутреннего пептидного сегмента из полипептидной цепи предшественника (гл. 46). Наконец, состоящий из трех цепей нерастворимый фибриллярный белок, коллаген, образуется в результате протеолитического расщепления предшественников, имеющих более длинные аминокислотные последовательности (с дополнительными пептидными сегментами в NH2- и СООН-концевых частях), чем цепи коллагена (гл. 38). Эти примеры иллюстрируют также возможные пути участия протеаз в контроле биологических процессов. [c.200]

Согласно современным представлениям, биосинтез инсулина осуществляется в 3-клетках панкреатических островков из своего предшественника проинсулина, впервые выделенного Д. Стайнером в 1966 г. В настоящее время не только выяснена первичная структура проинсулина, но и осуществлен его химический сгштез (см. рис. 1.14). Проинсулин представлен одной полипептидной цепью, содержащей 84 аминокислотных остатка он лишен биологической, т.е. гормональной, активности. Местом синтеза проинсулина считается фракция микросом 3-клеток панкреатических островков превращение неактивного проинсулина в активный инсулин (наиболее существенная часть синтеза) происходит при перемещен проинсулина от рибосом к секреторным гранулам путем частичного протеолиза (отщепление с С-конца полипептидной цепи пептида, содержащего 33 аминокислотных остатка и получившего наименование соединяющего пептида, или С-пепти-да). Длина и первичная структура С-пептида подвержена большим изменениям у разных видов животных, чем последовательность цепей А и В инсулина. Установлено, что исходным предшественником инсулина является препроинсулин, содержащий, помимо проинсулина, его так называемую лидерную, или сигнальную, последовательность на N-конце, состоящую из 23 остатков аминокислот при образовании молекулы проинсулина этот сигнальный пептид отщепляется специальной пептидазой. Далее молекула проинсулина также подвергается частичному протеолизу, и под действием трипсиноподобной протеиназы отщепляются по две основные аминокислоты с N- и С-конца пептида С—соответственно дипептиды Apr—Apr и Лиз— —Apr (см. рис. 1.14). Однако природа ферментов и тонкие механизмы этого важного биологического процесса—образование активной молекулы инсулина окончательно не выяснены. [c.268]

Второе отличие между белком, с одной стороны, и смесью аминокислот, с другой, заключается в том, что некоторые промежуточные продукты протеолиза, образующиеся в желудочно-кишечном тракте, имеют, повидимому, определенное биологическое значение. Пептоны, образующиеся при переваривании пепсином или трипсином инсулина, трипсина и некоторых других белков, содержат фактор, необходимый для роста различных штаммов молочнокислых бактерий [50]. Этот фактор, названный стрепогенином, вероятно, образуется в кишечнике и, быть может, имеет значение для роста кишечных бактерий. Строение стрепогенина еще не выяснено в известных пределах он [c.370]

Инсулин — гормон поджелудочной железы — снижает уровень глюкозы в крови. Инсулин синтезируется в р-клетках поджелудочной железы, образующих островки Лангерганса. Интересна методология биосинтеза инсулина в клетке. Первоначально синтезируется препроинсулин, затем отщепляется Л -концевая последовательность из 16 аминокислотных остатков, что приводит к образованию проинсулина. По-видимому, М-концевой гидрофобный участок является сигнальной последовательностью для прохождения в эндоплазматический ретикулум, где и происходит образование проинсулина. Далее проинсулин поступает в аппарат ГольДжи, где происходит протеолиз соединительного пептида и образуется инсулин (рис. 8). [c.115]

Сложным путем происходит секреция сывороточных белшув печени. Проальбумин синтезируется в гранулярном ЭПР, транспортируется в агранулярный ЭПР, затем в аппарат Гольджи и далее запасается в пресекреторных гранулах (пре-СГ). Последние сливаются со специализированными первичными лизосомами с образованием секреторных гранул, в которых происходит ограниченный протеолиз и образование альбумина. В итоге секреторная гранула слипается с плазмалеммой и путем экзоцитоза белок секретируется во внеклеточную среду. Протеиназы остаются в связанном виде с плазмалеммой и в дальнейшем могут вновь попасть в клетку в ходе эндоцитоза. Таким путем секретируются многие полипептидные гормоны и медиаторы, образование которых в клетке связано с ограниченным протеолизом, например инсулин, ангиотензин, глюкагон, гастрин, энкефалины и др. [c.71]

В цикле работ по определению структуры инсулина Сенгер и др. [35—37] впервые наблюдали дисульфидный обмен при частичном гидролизе белка в конц. НС1 на холоду. При более детальном исследовании на модельных системах, включающих бис-2,4-динитрофенил-ь-цистин (бис-ДНФ-цистин) и цистилбис-глицин или окисленный глутатион, установлено, что реакция дисульфидного обмена протекает как в концентрированных минеральных кислотах, так и в слабоосновной среде, правда, по различному механизму. В кислой среде обмен ингибируется тиолами, в основной среде тиолы служат катализаторами, а SH-реагенты ингибиторами [35]. В этой же работе найдены условия частичного гидролиза инсулина с сохранением положения дисульфидных мостиков, благодаря чему было определено их положение в молекуле гормона. В работе [41] на примере взаимодействия цистина с окисленным глутатионом изучена стабильность дисульфидных связей в различных условиях при этом показано, что дисульфидный обмен минимален при pH 2—6,5. Кроме того, при протеолизе рибонуклеазы в условиях, способствующих дисульфидному обмену, получены ци-стинсодержащие пептиды, включающие лишь две из четырех [c.165]

Практически все высокомолекулярные ФАВ природного происхождения, используемые для получения их производных с полимерами, представляют собой белки. Ферменты (фибриноли-зин, урокиназа, стрептокиназа, аспарагиназа, протеолитические ферменты и их ингибиторы), гормоны (инсулин) и транспортные белки (гемоглобин) не имеют равноценных заменителей среди низкомолекулярных ФАВ. Однако широкое применение ферментов и других белков для терапии лимитируется их нестабильностью как при хранении, так и в организме, неспецифической токсичностью и антигенностью, а также сложностью их транспорта к биологической мишени в результате быстрого исключения из циркуляции в кровяном русле, протеолиза и дезактивации ингибиторами. [c.159]

Помимо протеиназ инактивировать гормоны могут и другие ферменты, модифицирующие структуру белковой ИЛИ пептидной молекулы. Так, нативная молекула инсулина не подвергается протеолизу. Первым этапом в инактивации инсулина является трансдегидрогеназы, которая катализирует [c.81]

Далее образовавшийся проинсулин транспортируется в аппарат Гольджи, где начинается протеолиз соединительного пептида. Формирование инсулина из проинсулина (неактивного гормона) продолжается в секреторных гранулах. В проинсулинах животных разных видов С-нентиды имеют общие структурные особенности. Так, во всех изученных к настоящему времени проинсулинах связующий пептид содержит Arg-Arg на N-конце и Lys-Arg на С-конце. Гидролиз полипептидной цепи по этим положительно заряженным остаткам осущест-вляетсяпротеолитическимферментом, сходным с трипсином. Секреция инсулина, накопленного в созревших секреторных гранулах, осуществляется при слиянии мембран гранул с плазматической мембраной клетки. [c.292]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология