клеток разнообразие. Антитела, разнообразие

Третий и наиболее сложный пример процессов перестройки ДНК связан с организацией иммунной системы млекопитающих и других высших позвоночных. Направленность эволюционного развития иммунной системы определялась необходимостью противостоять инфекции и удалять из организма собственные дефектные клетки, которые могут оказаться раковыми. Иммунная система млекопитающих обладает способностью продуцировать по крайней мере 10 антител с различной специфичностью. Такое разнообразие антител вполне достаточно для того, чтобы обеспечить специфический иммунный ответ по отношению к любой чужеродной молекуле (антигену). Характерно, что антитела к синтетическим антигенам, которые никак не могли фигурировать в эволюционной истории организма, вырабатываются им столь же эффективно, что и антитела к обычным природным антигенам. Антитела продуцируются в крови клетками В-лимфоцитов. Каждый из миллионов покоящихся В-лимфоцитов способен специфически распознавать одну определенную антигенную детерминанту, которая может быть представлена в составе чужеродной молекулы. Присутствие чужеродного [c.237]

Огромное разнообразие антител неадекватно числу генов, локализованных в лимфоцитах. Например, в клетках человека содержится не более 10 генов, а число вырабатываемых антител на 1—2 порядка больще. Иммуноглобулины являются белками, следовательно, они кодируются соответствующими генами. Таким образом, разгадку феномена этого несоответствия следует искать в особенностях функционирования генома лимфоцитов. Оказалось, что синтез антител кодируется тремя различными семействами несцепленных генов, расположенных в различных хромосомах. Рассмотрим, как формируется функционально активный участок ДНК, ответственный за образование легкой цепи . Обнаружено около 300 генов, кодирующих вариабельные участки Ь-цепи (У ), один ген, кодирующий синтез константного участка (С ), и от одного до четырех генов, ответственных за синтез аминокислотных последовательностей, соединяющих константные и вариабельные участки легкой цепи (1 ). [c.486]

Перегруппировка генов, кодируюпщх тяжелые цепи Ig. Следует отметить, что тяжелые цепи иммуноглобулинов также состоят из вариабельных и константных областей. Вариабельная область кодируется тремя различными типами генов V -вариабельный фрагмент (150 генов), О -гипервариабельный (50 генов) и Jjj-соединяющий фрагмент (4 гена). Dj -фрагмент характерен для вариабельной области только тяжелых цепей diversity — разнообразие). Как известно, антитела разделяются на пять классов, причем принадлежность к тому или иному классу определяется константной областью тяжелой цепи. М-классу соответствует ц-цепь D-классу — 5-цепь G-классу — у-цепь Е-классу — 8-цепь и А-классу — а-цепь иммуноглобулина. В-клетки способны менять константные фрагменты тяжелых цепей без изменений их вариабельных участков. Это приводит к переключению классов — феномену, имеющему большое биологическое значение. Формирование функционально активного участка ДНК, кодирующего тяжелые цепи Ig, представлено на рис. 30.11. [c.487]

Фактор как долго может определяться са.мопроизвольно с помощью молекулярного механизма транскрипции и трансляции ДНК для нас же особый интерес представляют факторы сколько и где . Если сайт (т. е. клеточное окружение развивающейся козетки на пути от нервной пластинки к специализированному органу-мишени) влияет на экспрессию гена, то это предполагает ограничение генетической детерминированности организма. В самом деле, имеются доказательства того, что клетки влияют друг на друга в период развития. Это происходит либо при прямом контакте, молекулярный механизм которого не вполне ясен, либо при выделении химических сигналов, называемых факторами роста нервов. Последние мы будем обсуждать в связи с термином трофизм, а механизм прямого контакта будет показан на примере образования и стабилизации синапсов. Следует отметить, что не только генетическая программа определяет окончательную структуру нейрональной сети, существенно также положение отдельной клетки в пространстве и времени. Именно последнее и помогло сделать следующий вывод геном человека содержит >10 генов, а число синапсов >10 (10 ° нейронов, каждый из которых имеет 10 синапсов, см. выше), так что маловероятно (хотя и нельзя считать совсем невозможным вследствие огромного разнообразия антител, продуцируемых ограниченным числом генов), чтобы специфичность каждого отдельного синапса программировалась определенным участком гена. Мы еще вернемся к этому важному вопросу при рассмотрении синаптогенеза, т. е. процесса образования и стабилизации специфических синапсов. Представляется вполне допустимым, что развитие нервной системы контролируется несколькими факторами генетическим, трофи- [c.319]

Иммунный ответ млекопитающих проявляется в безграничном разнообразии антител, каждое из которых синтезируется в ответ на появление нового антигена. Обычно антиген представляет собою белок (или связанную с белком субстанцию) чужеродного происхождения, который попадает в кровяное русло животного или человека. Например, таким антигеном может быть белковая оболочка инфицирующего вируса. Появление антигена индуцирует образование антитела, специфически распознающего только данный антиген. Антитела синтезируются в В-лимфоцитах, и они (совместно с другими белыми кровяными клетками, Т-лимфоцитами и макрофагами) участвуют в удалении из организма антигена. Если в организме однажды уже синтезировались антитела на определенный антиген, то способность к производству данного антитела сохраняется, чтобы отражать дальнейшие повторные атаки уже знакомого антигена. Одной из наиболее загадочных особенностей этого процесса является способность образовывать нужные антитела всякий раз при попадании в организм нового антигена. Каким образом организм может быть подготовлен к производству антител, каждое из которых предназначено специфически распознавать антиген с непредсказуемой структурой [c.502]

Для этой цели > позвоночных развился специальный класс узнающих клеток - лимфоциты. Сами по себе лимфоциты не являются фагоцитами, но кооперируются с последними, посылая им сигналы, показывающие, следует ли атаковать данную клетку или оставить ее в живых. В частности, некоторые лимфоциты (В-лимфоциты) вырабатывают специальные белковые молекулы - антитела, избирательно связывающиеся с определенными атомными группами на поверхности чужеродных организмов или производимых ими токсичных молекул. Чтобы пометить новый, вторгнувшийся извне организм как чужеродный, должен быть произведен новый класс антител, но, поскольк) количество возможных чужеродных организмов очень велико и практически непредсказуемо, В-лимфоциты должны быть способны к синтезу бесконечного разнообразия антител. В то же время иммунная система не должна производить антитела, связывающиеся с собственными молекулами и клетками организма. [c.50]

Они были обнаружены не только в К-сегменте, но также и в 7- и / -сегментах Итак, существуют 4 источника разнообразия антител в клетках [c.106]

Для получения поликлональных антисывороток, используемых в повседневных иммунологических методах исследования, особенно в реакциях преципитации, применяют более крупных животных, в частности лабораторных кроликов. Кроликов можно содержать в клетках, они хорошо размножаются в неволе, выносливы и долго живут. Уход, иммунизация и взятие Крови у этих животных не представляют труда. Полученные от кроликов антисыворотки обладают хорошими преципитиру-ющими свойствами и стабильны при хранении, иммуноглобулиновая фракция легко поддается очистке. Кроме того, такие антисыворотки, обладая высокой авидностью/аффинностью пригодны для использования в чувствительных иммунологических тестах. В течение нескольких месяцев в период максимального ответа можно получить не менее 100 мл антисыворотки и еще 150 мл при аутопсии. Аутбредные кролики отвечают на иммуноген по-разному, поэтому следует использовать для иммунизации несколько животных, протитровать их сыворотки по отдельности, затем смешать отобранные пробы, если требуется максимальное разнообразие антител. Кролики достаточно хорошо отвечают на широкий спектр ммуногенов в сочетании с адъювантом Фрейнда образованием IgG. [c.41]

I Благодаря огромному разнообразию антител, синтезируемых В-клетками, и антигенраспознающих рецепторов, экспрессируемых Т-клетками, иммунная система способна распознавать множество различных антигенов и отвечать на них. [c.129]

Сама по себе гипотеза клонального отбора не объясняет в полной мере ни природы разнообразия антител, ни того факта, что качество подгонки антитела и антигена изменяется при повторных встречах. В основе этих свойств иммунной системы могут лежать какие-то другие факторы, тоже обеспечивающие разнообразие и V . В покое В-клетки памяти накапливают мутации, возникающие как в самих У ,-областях, так и в ближайшем их окружении, причем частота этих мутаций в миллион раз превышает частоту спонтанных мутаций в других генах. В результате происходит изменение DR, т. е. изменение антигенной специфичности антитела с уже перестроенной Уц-областью. Иногда сайт связывания изменяется настолько, что антитело вообще теряет свою активность. Но мутационные изменения могут и улучшать соответствие между антителом и антигеном. Тогда при повторном контакте с антигеном активируются преимущественно те В-клетки, которые способны продуцировать наиболее прочно связывающиеся антитела. Поскольку эта система создает клетки, наученные распознавать угрозу повторной инфекции более эффективно, безопасность организма существенно повышается. [c.294]

Революция в методах изучения ДНК, произошедшая в последние годы, сделала вопрос о происхождении разнообразия антител доступным для экспериментального анализа. Особенно ценными в данном случае оказались методы клонирования генов и быстрого определения последовательности протяженных участков ДНК. Благодаря использованию этих методов за короткий срок была получена информация, необходимая для ответа на два узловых вопроса сколько генов вариабельных областей содержится в клетках зародышевого пути Меняется ли последовательность оснований в процессе дифференцировки клеток, продуцирующих антитела [c.250]

Подытожим теперь те механизмы, которые обеспечивают разнообразие антител. Клетки зародышевого пути содержат довольно большой набор генов вариабельных областей. Легкая цень х кодируется несколькими сотнями (скажем, 300) генов V и пятью генами /. Существует по крайней мере три рамки, в которых происходит соединение генов V VL J. Отсюда следует, что общее число полных генов V, образующихся при всех возможных сочетаниях генов V и I, составляет 300 5 3 = 4500. Подобным же путем может возникнуть аналогичное число вариантов [c.254]

Однако по мере изучения природы белков и биологической роли каждого из них классификация сильно изменялась и стала основываться на свойствах, которые связаны с их большим функциональным разнообразием и распространенностью. Белки организма в целом представлены широким спектром веществ на долю белков, входящих в состав клеток, обычно приходится более половины сухой массы. Можно выделить некоторые отдельные группы ферменты, которые обеспечивают катализ биохимических реакций в клетке резервные белки структурные белки транспортные белки мышечные белки антитела токсины гормоны и регуляторные белки. Возможно также несколько более широкое понимание биологических функций белков для того, чтобы их классифицировать на три основные категории (табл. 23.1.2)—резервные белки, структурные, или механические белки и белки, проявляющие свои различные биологические свойства при комбинации или связывании с ионами или другими молекулами. [c.221]

Для того чтобы оценить, какой вклад в вариабельность антител вносит исходное разнообразие кодирующих областей, имеющееся в клетках зародышевой линии. [c.506]

Т-клетки способны распознавать огромное количество разнообразных антигенов. В процессе созревания этих клеток в тимусе гены аР- и уб-ТкР претерпевают соматическую рекомбинацию, образуя функциональные гены для различных Т-клеточных рецепторов (см. гл. 8). Цепи Р и б кодируются сегментами V, D и J, тогда как для синтеза а- и у-цепей служат только сегменты V и J. Первыми в процессе созревания Т-клеток перестраиваются гены ТкР, кодирующие у-цепи, а затем уже гены Р- и а-цепей. В результате случайных сочетаний разных генных сегментов возникает множество продуктивных перестроек. Это обеспечивает экспрессию разнообразных пептидных последовательностей вариабельных участков обеих цепей ТкР. Тимоциты. в которых перестройка генов оказывается непродуктивной, погибают. Как и при создании разнообразия В-клеточных рецепторов (антител), важнейшую роль в процессе перестройки, обусловливающей разнообразие Т-клеточных рецепторов для антигенов, играют два активирующих рекомбинацию гена — RAG-1 и RAG-2 (см. гл. 7). [c.223]

Лектинами называют белки или гликопротеиды растительного (фитогемагглютинины) или животного происхождения, проявляющие более или менее избирательное сродство к остаткам индивидуальных сахаров или групп сходных сахаров. Разнообразие остатков сахаров, часто встречающихся в природе, невелико, но они входят в салшх различных колхбинациях во множество биологически важных соединений полисахаридов, мукополисахаридов, гликопротеидов, глико-липидов и др. Многие из этих соединений участвуют в построении клеточных мембран. Подобно антителам, лектины обладают более чем одним участком связывания сахаров, что обусловливает их сио-собностъ агглютинировать эритроциты и другие клетки, отбирая их по классам, напрпмер опухолевые или эмбриональные. Используемые в качестве аффинных лигандов, лектины позволяют решать важные задачи очистки содержащих сахара компонентов плазмы, гликопротеидов клеточных мембран и др. [c.363]

Итак, уже к концу 1960-х годов стало очевидно, что все разнообразие антител не может быть закодировано только в половых клетках. Жизнь нуждается в гораздо большем, чем только в производстве антител Одним из возможных решений явилось предположение, что разнообразие Ig-гeнoв, ответственных за кодирование антител, каким-то образом генерируется соматическими событиями. Работа Сусуми Тонегава, продемонстрировавшая уникальные перестройки ДНК, кодирующей У-области антител, и работы многих других исследователей, показавшие соматическое мутирование У-генов, наконец, разрешили эту проблему. Обсуждение этого вопроса мы продолжим в разделе, посвященном структуре Ig-гeнoв. [c.80]

Отталкиваясь от клонально-селекционной теории, Тед Стил и Боб Бландэн стали изучать механизм эволюции генов антител. Эта новая область иммунологии исследует генетические особенности процессов, обеспечивающих разнообразие антител и созревание аффинности. С конца 1970-х гг. становится все больше известно об уникальной системе генов Ig и ТкР. Сейчас мы уже много знаем о структуре последовательностей ДНК этих генов. Мы можем объяснить, почему одна клетка производит антитела одной специфичности, и как мутация порождает новое антитело. Именно это делает иммунную систему способной продуцировать антитела высокой аффинности ко многим тысячам новых антигенов. [c.97]

За одним исключениен все механизмы, используемые В-клетками для создания разнообразия антител, используются также и Т-клетками для создания разнообразия Т-клеточных рецепторов. Полагают, однако, что у Т-клеток особенно важную роль играют механизмы, связанные с выпадением и вставкой нуклеотидов при соединении генных сегментов, Но зато здесь, по-видимому, не используется механизм соматического гипермзтирования, приводиТ Лый в действие антигеном (разд. 18.4,4). [c.261]

В дополнение к уже описанным рекомбинантным событиям разнообразие антител может создаваться также в результате соматических мутаций. Было показано. что при дифференцировке В-клетки в плазматическую клетку происхолит значительное количество точковых мутании ( rews et al.. 1981). [c.100]

Число разных активных центров (центров связывания), образуемых лимфоцитами в форме антител, по примерным оценкам, составляет 10 это значительно больше (примерно на два порядка), чем число разных центров связывания, образуемых в форме всех других белков всеми другими клетками, вместе взятыми. Разнообразию антител соответствует разнообразие В-лимфоцитов. Как показали опыты по культивированию лимфоцитов in vitro, колония клеток, выращенных из одной клетки (моноклональная культура), синтезирует антитела одного типа. Моноклональные колонии, выращенные из разных клеток лимфоцитов, синтезируют разные антитела. Следовательно, популяция лимфоцитов в организме гете-рогенна существует клонов лимфоцитов, каждый из которых синтезирует антитела только одного типа. Общее число лимфоцитов в теле человека составляет 10 следовательно, они образуют 10 клонов по 10 клеток в каждом клоне (все приведенные величины являются приближенными). [c.478]

Гипотеза соматических гипермутаций. Согласно этой модели, разнообразие возникает в результате точковых мутаций одного-единстве иного гена вариабельной области данного подкласса. Однако только необычайно высокая частота мутаций могла бы создать на протяжении жизни индивидуума все разнообразие специфичности антител. Было высказано предположение, что в клетках, продуцирующих антитела (или в соответствующих клетках-предше-ственниках), увеличение скорости мутаций обеспечивается механизмом репарации ДНК, действие которого в данном случае направлено на производство ошибок. [c.250]

Разнообразие этих рецепторов (и клонов лимфоцитов) огромно число различных рецепторов составляет величину порядка миллиона, так что практически на любой чужеродный биополимер (антиген) находится соответствующий ему рецептор. Зрелые В-лимфоциты, не соприкасавшиеся со своими антигенами (их называют девственными лимфоцитами), не делятся. Однако контакт с антигеном, например с бактериальным полисахаридом, служит сигналом для целой цепи событий. В-Лимфоцит после этого трансформируется в плазматическую клетку и начинает делиться. Общее количество клеток данного клона резко возрастает они начинают продуцировать и секрети-ровать в кровь и лимфу большие количества свойственных этому клону иммуноглобулинов, т. е. антител, специфичных к данному антигену. Антитела реагируют с соответствующими антигенами в растворе, что приводит к их осаждению, и с теми же антигенами на поверхности бактериальной клетки. Таким образом происходят удаление [c.157]

Кровь содержит много типов клеток, вьшолняющих совершенно различные функции-от транспорта кислорода до выработки антител. Однако жю-ненный цикл всех клеток крови до некоторой степени сходен. Часть своей жизни все они проводят, находясь в других тканях, а часть-свободно циркулируя в кровотоке У всех клеток крови время существования ограничено, и они непрерывно образуются в течение всей жизни животного. И наконец, что весьма примечательно, все они восходят к одному и тому же тнпу стволовых клеток. Эта гемопоэтическая, или кроветворная, стволовая клетка является, таким образом, плюрипотентной, т. е. дает начало всему разнообразию типов терминально дифференцированных клеток крови. [c.160]

Позднее была предложена альтернативная гипотеза, объясняющая генетическое разнообразие клеток-продуцентов антител. Согласно этой гипотезе, геном зародьшевых клеток позвоночных содержит несколько гомологичных генов, в которых закодировано несколько различных вариантов вариабельных фрагментов легкой и тяжелой цепей. Предполагается, что в ходе эмбрионального и постнатального развития животного между этими генами происходит частый кроссинговер, в результате чего их нуклеотидные последовательности перетасовываются . Тогда тип молекулы антитела, которое образует данная клетка, будет зависеть от того, какой из многочисленных вариантов перетасованных генов унаследовала эта клетка. [c.521]

В развивающихся куриных В-лимфоцитах происходит перестройка единственного интактного V-гена и образование функционального вариабельного V(D)J-rena. Затем к нему добавляются фрагменты разной длины (5-100 оснований) расположенных выше V-псевдогенов. Этот процесс называют генной конверсией. Разные результаты генной конверсии в разных В-клетках приводят к образованию большого репертуара У(В)1-последовательностей. Такой источник разнообразия функциональных антител так же эффективен, как у мышей и человека, но требует гораздо меньшего (1/20) количества ДНК зародышевой линии [12]. [c.157]

Детальные исследования спектра антиген-узнающих структур Т-клеток Xenopus пока не проводились, тогда как о разнообразии этих структур у В-клеток (отражением чего является гетерогенность молекул антител) имеется достаточно обширная информация. Данные изоэлектрического фокусирования, изучение идиотипов и результаты секвенирования, полученные при исследованиях изогенных животных, свидетельствуют о том, что В-клетки Xenopus характеризуются более ограниченным спектром антиген-узнающих структур, чем В-клетки млекопитающих. [c.468]

Способность иммунной системы распознавать антигены целиком зависит от антител, синтезируемых В-клетками, и антигенсвязывающих рецепторов, экспрессируемых Т-клетками. Обе эти клеточные популяции способны распознать мно-жестю разнообразных антигенов, но разными путями. Хотя антитела отличаются от Т-клеточных рецепторов (ТкР), разнообразие антигенной специфичности тех и других формируют весьма сходные механизмы, которые и будут рассмотрены вданной главе. [c.129]

Переключение изотипа происходит главным образом в процессе пролиферации В-клеток. однако может иметь место и во время ранней клональной экспансии и созревания В-клеток, еще до их встречи с экзогенным антигеном (рис. 2. IS). Об этом свидетельствует тот факт, что некоторые потомки незрелых В-клеток синтезируют антитела, принадлежащие к другим классам иммуноглобулинов, в том числе IgG и IgA. Дальнейшая дифференцировка В-клеток приводит к синтезу поверхностных IgD — класса антител, присутствующего почти исключительно на мембране В-клеток. Разные классы sIg на одной и той же В-клетке обладают одинаковой антигенной специфичностью, т. е. представляют одну и ту же V-область генов, хотя позднее, уже после переключения, в результате соматических мутаций может формироваться и дополнительное разнообразие sIg в пределах одного и того же клона. Данные о том, что переключение класса иммуноглобулинов возможно и без воздействия антигена, были получены в опытах на позвоночных, развивающихся в гнотобиотической (практически стерильной) среде, т. е. в условиях, резко ограничивающих возможность попадания в организм экзогенных антигенов. [c.233]

Перестройка генов — явление, наиболее отчетливо наблюдаюшееся при формировании разнообразия иммуноглобулинов (1 ). В организме каждого человека имеется около 10 клонов В-лимфоцитов. Клетки одного клона синтезируют 1 или антитела только одного вида, поэтому в организме число разных 1 достигает порядка 10 . Существование такого многообразия белков обеспечивают специальные механизмы рекомбинаций и мутирования. [c.85]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология