Родословных метод

Рис. 36.9. Анализ родословных в случае серповидпоклеточной анемии. В верхней части рисунка (А) показано начало гена 6-глобина с сайтами расщепления рестриктазой Mst II (f) у нормального (А) и серповидноклеточного (S) В-глобина. В результате расщепления ДНК здоровых индивидуумов рестриктазой Mst II образуются специфические фрагменты ДНК размером 1,15 и 0.2 т.п.н. Замена одного основания у больных серповидноклеточной анемией приводит к потере одного из трех Mst 11-сайтов в области гена и соответственно к появлению только одного специфического Mst П-фрагмента размером 1,35 т. п. н. Это различие в длине легко обнаруживается методом Саузерн-блоттинга ( ). (На данном рисунке положение фрагмента длиной 0,2 т. п. н. не указано.) Анализ родословных демонстрирует три возможных генотипа. АА-норма (О), AS-гетерозигота по гену серповидноклеточности (ЭП) и SS-гомозигота по гену серповидных эритроцитов ( ). Этот подход позволяет осуществлять пренатальную диагностику заболевания серповидноклеточной анемией и выявлять гетерозиготных носителей соответствующего гена ( 4).

Анализ сцепления у человека классический метод родословных [c.193]

Выяснение принципов наследования признаков у людей началось не с менделизма. Иной подход был сформулирован Гальтоном в работе Наследование таланта и характера (1865 г. [248]) и в более поздних его работах. По Гальтону, чтобы сделать вывод о наследовании определенных свойств личности, таких, как высокая работоспособность, интеллект и внешние данные, следует возможно более точно количественно оценить эти свойства и затем сопоставить полученные оценки для индивидов с известной степенью родства (например, для родителей и детей, сибсов или близнецов), используя статистические методы. При таком подходе невозможно объяснить механизмы наследования. В то же время он может быть намного более полезен при изучении человеческих характеров, чем анализ по Менделю анализу родословной в соответствии с законами Менделя препятствовало то обстоятельство, что большинство индивидуальных особенностей нельзя просто раз- [c.12]

Идентификация индивидуальной хромосомы, в которой находится исследуемый ген,-это только первый этап картирования. Основной задачей являются установление порядка генов и их точная локализация. В некоторых случаях метод анализа родословных позволяет расположить на генетической карте хромосомы три и более маркеров. Использование более эффективных методов генетики соматических клеток может дать более точную информацию. Существенную помощь в таких исследованиях оказывают хромосомные перестройки (см. гл. 21). Далее мы рассмотрим примеры использования делеций, транслокаций или дупликаций для картирования генов. [c.301]

В заключение еще одно замечание. Хромосомная теория наследственности ведет свою родословную от исследований Менделя. В научной литературе имеется много самых разнообразных оценок названных исследований. Среди них оценка К- А. Тимирязева, на наш взгляд, наиболее объективна и наиболее близка к истине. В тимирязевской оценке содержится, с одной стороны, объективное определение научных заслуг Менделя в разработке проблем наследственности (см. К. А. Тимирязев, Соч., т. VII, стр. 232—236) с другой стороны, в этой оценке вскрывается несостоятельность попыток последователей Менделя, которые в первые десятилетия нашего века старались представить его достижения как а) новое эволюционное учение, призванное упразднить дарвинизм, или б) по меньшей мере универсальное учение о наследственности. Тимирязев показал, что у самого Менделя не было подобных притязаний, так как он был умный и сведущий в своем деле человек (см. К. А. Тимирязев, Соч., т. VI, стр. 264). Притязания менделистов порождались причинами не научного, а общественно-политического порядка. Тимирязев научными методами безупречно доказал, что 1) менделизм покрывает лишь какую-нибудь тысячную долю того обширного поля фактов, которые обобщаются и объясняются дарвинизмом 2) менделизм объясняет лишь небольшую часть явлений наследственности из большого их числа, на каждом шагу встречающихся в действительности (см. там же, стр. 164—195 и стр. 255—266). Последователи Менделя ограничивались единственным типом половых скрещиваний и стали использовать его как критерий для объяснения всего многообразия явлений наследственности. Иными словами, это была попытка небольшой частью подменить гигантское целое. Тимирязев, вскрыв эту ошибку, давным-давно предсказал, что менделизм, ограничивая свою собственную свободу научного исследования, сам по себе окажется не в состоянии разрешить задачи, за которые он взялся, и в конце концов будет вынужден обратиться за помощью к физиологии, к экспериментальной морфологии, к химии, к физике. А одновременно не менее необходимым окажется и научный исторический, метод мышления. [c.10]

Несмотря на то что число идентифицированных локусов быстро увеличивалось, генетическая карта человека до самого последнего времени почти сплошь состояла из белых пятен. Рассмотрим такой пример. 1000 генов, каждый из которых имеет в среднем размер 10 т.п.н. (экзоны плюс интроны), составляют лишь 10 т.п.н. из 3-10 т.п.н. гаплоидного генома человека. Эти гены могут быть разделены миллионами пар оснований, что затрудняет применение метода прогулки по хромосоме или рекомбинационного анализа, поскольку число родословных, позволяющих проводить такой анализ, мало. Что же касается диагностики, то использование этих методов ограничивается отсутствием информации о мутантных генах и дефектных генных продуктах, ответственных за многие генетические заболевания. К счастью, теперь ситуация здесь в корне изменилась благодаря появлению нового подхода, на котором мы остановимся ниже. Этот подход позволяет проследить за судьбой генов в нескольких поколениях он пригоден для целей пренатальной диагностики, анализа распределения гена в популяции, анализа сцепления и картирования. Его можно использовать и для других организмов. Например, таким способом картируют хромосомы кукурузы, что имеет большое научное значение и может найти применение в сельском хозяйстве. [c.353]

Технология рекомбинантных ДНК, чаще называемая генной инженерией, революционизировала биологию и оказала огромное влияние на клиническую медицину. До разработки методов рекомбинантных ДНК наследственные болезни человека изучали с помощью анализа родословных и исследуя аномальные белки. Однако во многих случаях, когда конкретный вид генетического повреждения установить не удается, эти подходы оказываются малоэффективными. Новая технология позволяет адресоваться за нужной информацией непосредственно к молекуле ДНК. В настоящей главе рассмотрены основные концепции, на которых базируется технология рекомбинантных ДНК, ее применение в клинической медицине. В конце главы помещен краткий словарь-справочник. [c.35]

Даже в тех родословных, которые демонстрируют регулярное доминантное наследование, нередко можно обнаружить пропуск поколения (рис. 3.5). Так, при оценке сегрегационной частоты в одной большой выборке оказалось, что поражены около 45% сибсов вместо 50%, ожидаемых при регулярном доминантном наследовании. Следовательно, пенетрантность всех случаев (односторонних и двусторонних) составляет около 90%. Пенетрантность в семьях с двусторонними случаями выше, чем с односторонними. Следует, однако, учитывать, что оценка пенетрантности часто зависит от применяемых методов обследования. [c.155]

Коэффициент инбридинга Р в различных популяциях. В табл. 6.18 приведены частоты кровнородственных браков в различных популяциях. В этой таблице приведены браки между двоюродными сибсами (1-С) и значения Р, вычисленные на основе имеющихся данных Сведения получены при анализе родословных пар, заключивших кровнородственный брак. В зависимости от метода оценки значение коэффициента инбридинга Р может быть в той или иной степени занижено по следующим причинам. [c.345]

В разд. 3.4.2 были описаны методы обследования родословных на предмет выявления сцепления. Таблицы и формулы для реальных расчетов можно найти в работах [882 796 797 798]. [c.241]

Ген, ответственный за цветовую слепоту (дальтонизм), был локализован в Х-хромосоме в 1911 году. Особенности наследования генов, сцепленных с Х-хромосомой, позволили отнести к этой группе сцепления более чем 100 локусов. Хромосомная локализация аутосомных генов была впервые проведена в 1968 году. Определено расположение локуса, кодирующего антигены групп крови Даффи, которые, подобно антигенам группы ABO и другим антигенам крови, находятся на поверхности эритроцитов. Сравнение наследования изучаемого гена с распределением аберрантной хромосомы 1 показало, что он локализован в этой хромосоме. С тех пор на основании анализа родословных определены группы сцепления для 70 генов человека. Картирование многих из этих генов стало возможным после того, как было показано их сцепление с другими генами, локализацию которых удалось установить методами генетики соматических клеток. Примером этого служит картирование гена резус-фактора, впервые открытого в 1939 году. В 1971 г. изучение родословных показало, что ген Rh сегрегирует сцепленно с геном РЕРС, кодирующим пептидазу С. Годом позже при изучении соматических клеток ген РЕРС был локализован в хромосоме 1. Таким образом, стала известной группа сцепления и для гена Rh, кодирующего резус-фактор. В настоящее время картировано около 500 аутосомных генов, причем 100 из них картировано за последние 12 месяцев. Подавляющее большинство этих генов локализовано методами генетики соматических клеток. [c.294]

Таким образом, используя один зонд, можно одновременно наблюдать за наследованием большого количества аллелей. Эволюционная нестабильность, вследствие которой эти последовательности гипервариабельны, не настолько велика, чтобы затруднить сегрегационный анализ, поэтому метод геномной дактилоскопии может быть применен при изучении генетического сцепления [16]. Индивидуальный характер гибридизационной картины позволяет использовать метод в судебной медицине и применять его в качестве инструмента, с помощью которого с высокой степенью достоверности могут быть уточнены структуры родословных. [c.192]

Недостаток больших родословных для рецессивно наследуемых признаков, конечно, ограничивает применение метода геномной дактилоскопии, но не исключает полезность его использования для анализа рецессивных болезней. Если в родословной имеются близкородственные браки, возможно также картирование по гомозиготности [27]. Суть этого метода в следующем если оба родственных индивида несут редкий рецессивный ген то вероятнее всего они унаследовали его от единого предка [28]. Если индивиды находятся в достаточно далеком родстве, то общие для них последовательности будут составлять лишь малую долю генома. К тому же поскольку аллельные частоты фрагментов, образующих полосы в отпечатках (особенно боль-. ших фрагментов), очень малы, то маловероятно, что в геноме родственников эти фрагменты совпадут, если они произошли от разных предков. Если при близкородственном скрещивании больные дети имеют общую для их геномных отпечатков полосу в удвоенном количестве, а здоровые дети наследуют одинарную дозу или вовсе не имеют этой полосы, то тем самым подтверждается гипотеза о физическом сцеплении между участком, ответственным за признак, и данной полосой. Условившись об аллелизме, можно подсчитать шансы на сцепление, но, как уже отмечалось, для подтверждения или опровержения наличия сцепления фрагмент необходимо клонировать. [c.206]

Эмоциональные возражения обычно высказываются в одной из двух форм либо предлагаемый метод высмеивают как заумный вздор, либо же, пожав плечами, заявляют, что он не содержит ничего нового. Не будучи психологами, мы не беремся объяснить, почему весьма компетентные ученые иной раз шарахаются от новых способов научного мышления тем, кому свойствен такой недостаток, надо бы спросить себя не больше ли приличествует профессии научного работника дружественный скептицизм Другое возражение ( тут нет ничего нового ) нередко содержит в себе изрядную долю истины. Ведь большинство новых методов имеет свою родословную, пусть даже и не вполне определенную. Более того, на деле тот или иной новый метод может оказаться настолько сходным с процедурой, которую вы сами применяете, не облекая ее в четкие формулировки, что вы вознегодуете на то, что кто-то представ.11яет ее в качестве ценного новшества. И тем не менее спросите себя, не является ли [c.36]

Существует простой метод, так называемый анализ путей, или путевой анализ, позволяющий определять коэффициент инбридинга для любого организма с известной родословной подобно тому, как мы сделали это выше для потомства от скрещивания между сибсами. Этот метод основан на подсчете числа стрелок в родословной, образующих замкнутые циклы, включаюшие анализируемую особь и всех предков, общих для обоих родителей. На рис. 25.2 изображена родословная особи К, мать которой приходится двоюродной племянницей ее отцу (или, наоборот, отец-двоюродным племянником матери). А и В-два предка, общие для обоих родителей Н и I. В этом случае имеются два пути К-1-0-С-А-0-Н-К и К-1-0-С-В-0-Н-К, состоящие из семи этапов. Поскольку К появляется дважды в каждом пути, число этапов и в этом и в другом пути сокращается на единицу. Коэффициент инбридинга равен сумме слагаемых, каждое из которых определяется числом этапов в соответствующем пути и равно (1/2)", где число этапов минус единица (или просто число этапов, если рассматриваемая особь появляется в каждом пути только один раз). Для родословной, представленной на рис. 25.2, вклад каждого из двух путей составляет (1/2) = = 1/64, и, значит, коэффициент инбридинга равен Р = 1/64 -Ь 1/64 = 1/32. [c.170]

Прямое обследование родословных. У человека анализ сцепления классическими методами, разработанными на дрозофиле, невозможен, поскольку невозможны прямые скрещивания. В ряде случаев некоторую информацию дает анализ родословной. Например, сцепление можно исключить, если один из генов локализован в Х-хромосоме, а другой-в аутосоме, и напротив, сцепление можно с высокой вероятностью утверждать, если оба гена расположены в Х-хромосоме. Выявление сцепления в этом случае может быть затруднено, если гены далеко отстоят друг от друга и разделяются кроссинговером. Это справедливо и для аутосомных генов. Гены, находящиеся в одной хромосоме, называют синтенными. При этом неважно, можно ли формально продемонстрировать сцепление при семейном анализе или нет. Чтобы выявить кроссинговер, нужно исследовать либо большую родословную, [c.193]

Довольно скоро выяснилось, что гемолитические реакции такого типа встречаются чаще у мужчин, чем у женщин. Было проведено количественное определение стабильности глутатиона, основанное на измерении его концентрации до и после инкубации эритроцитов с ацетилфенилгидразином Кривые распределения, построенные для 144 обследованных американских негров, имели ярко выраженный бимодальный характер, причем в значительной части популяции уровень содержания глутатиона был крайне низким. В группе из 184 негритянок кривая смещена влево, а доля больных с низким содержанием глутатиона гораздо меньще, чем в группе мужчин. Отсюда следует, что данный признак сцеплен с Х-хромосомой низкое содержание глутатиона после инкубации с ацетилфенилгидразином характерно для гомозиготных женщин и гемизиготных мужчин, а промежуточное-для гетерозиготных женщин. Это предположение вскоре получило подтверждение в работах по анализу родословных [1034]. Сходные картины распределения были получены и при использовании методов прям ого анализа ферментов в популяции. Заметим, что величины, полученные для гетерозигот, оказались средними между нормой и значением, характерным для гомозиготных больных (рис. 4.6). [c.23]

К сожалению, более тщательное изучение данных выявляет, что это довольно слабое подтверждение. Нам не доступен целый ряд осадочных горных пород, относящихся к периоду 3,6-4,6 миллиарда лет (или около этого) до настоящей эры. Поэтому не удивительно, что нам не хватает данных, относящихся к более древним видам. Мы можем поражаться, насколько быстро в результате эволюции появились сине-зеленые водоросли, но им понадобилось бы для этого около миллиарда лет, и поскольку мы не располагаем способом расчета скорости пребиотической эволюции с помощью какого-либо независимого метода, наше удивление при их появлении в то время просто отражает наше незнание в сочетании с наши предыдущими ожиданиями (без основательных причин), что микроорганизмы появились позже. Молекулярные родословные деревья, хотя и наводят на размышления, в настоящий момент слишком фрагментарны, чтобы дать какое-либо убедительное подтверждение любой теории. И еще раз, мы можем только сказать, что эти данные не противоречат теории о направленной панспермии, хотя их Можно считать наводящими на размышления. [c.119]

Таким образом, большая часть семей, подвергнутых анализу на сцепление с применением ПДРФ, окажется совершенно неинформативной. Это пример неэффективного использования информационных ресурсов родословной. Как инструмент в анализе сцепления метод геномных отпечатков нашел применение в случаях тех заболеваний, биохимическая природа которых пока неизвестна или когда приуроченность к подозреваемому гену была исключена. Поскольку не существует простого метода определения, какая из полос отпечатка генома данного индивида представляет ту или иную полосу в картине другого индивида, обычная процедура получения данных о сцеплении по нескольким малым родословным невозможна. Сложность гибридизационных картин не позволяет достоверно проследить наследование аллельных пар, но в рамках большой родословной [c.205]

Для сегрегационного анализа полос в, отпечатках ДН в силу допущенного упрощения, сделанного в отношении их /ал-лелизма, классический метод правдоподобия не может быть-применен. В данном случае допустима лишь оценка шансов на сцепление. Таким образом, метод следует рассматривать как. быстрый предварительный анализ на сцепление. Если результат окажется обнадеживающим, т. е. если в отпечатках будет найдена полоса, наличие которой для данной родословной коррелирует с экспрессией аномального фенотипа, то эту полосу следует выделить и клонировать [26]. Таким путем можно получить локус-специфичный зонд и с его помощью проанализировать другие родословные с целью подтвердить или отвергнуть наличие сцепления. [c.206]

В 16% от сайта, ответственного за признак, может быть оценена с помощью алгоритма Элстона и Ланга [29, 30] равной приблизительно 0,33. Таким образом, при наличии соответствующей родословной этот метод позволяет успешно обнаружить сцепление. [c.207]

Метод симультанного скрининга может быть использован не только для поиска локусов, как в приведенном выше приме- ре, но и для проверки ранее установленных другими методами локусов-кандидатов, с той лишь разницей, что для группы порог требуется меньший, чем для начального выявления единичного докуса. Для некоторых гетерогенных заболеваний сцепление с различными локусами может быть первоначально установлено традиционным анализом на сцепление, проводимым в больших родословных. Чтобы решить вопрос о достаточности только этих локусов для объяснения ситуации с данным заболеванием, необходимо, используя метод симультанного скрининга, исследовать малые семьи (исключая все сколько-нибудь большие) для достижения суммарного лод-балла, равного 3,0. [c.229]

Как, должно быть, уже заметил читатель, оптимальный подход к изучению сцепления зависит в некоторой степени от точного знания природы генетических трудностей, которые предстоит преодолеть (к примеру, количество различных локусов, ответственных за гетерогенное нарушение уровень фено-копийности). Однако не часто такие подробности можно с точностью заранее определить. Следует начинать изучение сцепления с выявления на основе имеющихся данных спектра возможных осложнений. Далее следует определить доступный популяционный материал (включая большие родословные, изолированные популяции, детей от близкородственных браков) и арсенал медицинских методов (включая клинические методы дифференциации фенотипов), который можно использовать для упрощения задачи. Затем, основываясь на допущениях, принятых для различных типов наследования, следует вычислить количество различных семей, необходимое для картирования признака. В конечном счете проводится подбор семей, готовятся препараты ДНК. которые анализируют по большому количеству ПДРФ. Если предположения о генетической этиологии заболевания верны, то вероятность обнаружения сцепления велика. Если же признак в действительности более сложен, чем это предполагалось, сцепление не будет обнаружено. Отрицательный ответ при поиске по всему геному докажет по крайней мере, что заболевание более сложно, чем исходно предполагалось. [c.237]

Если родословная слищком велика и сложна, то объем работ, необходимый для пос 1]роения соединяющих цепей, может быть настолько велик, что решение станет затруднительным. Райт и Макфи [707] предложили метод, заключающийся в проведении случайным образом одной линии назад от производителя и самки. Подобные линии или выявляют общего предка, или не выявляют его. Коэффициент инбридинга можно оценить по доле линий, которые приводят к общему предку. Некоторые из систематизированных методов расчета коэффициентов инбридинга изложены в работе Эмика и Террилла [126]. [c.316]

О значении картирования генов человека говорит создание международной программы Геном человека , которая ставила своей задачей картировать все гены человека и секвенировать всю ДНК генома. Методы генетики соматических клеток открыли совершенно новые перспективы картирования генов. Эти методы позволили не только точно локализовать ген в определенной хромосоме и даже в определенном ее участке, но значительно ускорили процедуру картирования. Особое значение это имеет для картирования генов человека, которому уделяется наибольшее внимание, особенно для картирования генов, определяюш их различные наследственные болезни. Ранее для локализации генов человека использовали анализ родословных. При таком методе удавалось картировать только гены, локализованные в Х-хромосоме, или в аутосомах в тех случаях, когда экспрессия гена была всегда связана с наличием определенных специфических хромосомных аберраций. Поэтому до разработки методов генетики соматических клеток у человека были картированы преимущественно гены, локализованные в Х-хромосоме, в частности впервые Вильсоном был картирован на этой хромосоме ген дальтонизма (Wilson, 1911). [c.254]

Изучение наследственности у человека связано с рядом трудностей. Низкая плодовитость, медлетаая смен невозможность поста-новки специальных экспериментов, а также большое число хромором все это делает человека весьма нелегким объектом для генетических исследований. Но в биологическом отношении человек подчиняется тем же законам наследственности, что и все организмы. В предыдущих разделах этой главы генетические явления не раз иллюстрировались примерами, относящимися к наследственности человека. Эти примеры показывают единство закономерностей наследственности для всего органического мира. Один из основных методов изучения наследственности у человека заключается в сборе сведений о наличии признаков в отдельных семьях на протяжении нескольких поколений. По собранным материалам составляют родословные. Примеры таких родословных даны на рис. 63 и 64. В первой из схем показано наследование рецессивного гена, передающегося через аутосому- во втором — наследование тоже рецессивного гена, но передающегося через половую хромосому. [c.155]

Относящийся к числу основных в генетике человека, этот метод опирается на генеалогию — учение о родословных. Его сутью является составление родословной и последующий ее анализ. Впервые такой подход был предложен английским ученым Ф. Гальто-ном в 1865 г. [c.10]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология