Человек частота спонтанных мутаций

В свете успехов генетического анализа микроорганизмов представлялось многообещающим изучение проблем генетики человека на отдельных клетках. Развитие этого подхода описано в разд. 4.2.2.1. Принимая во внимание низкую частоту спонтанных мутаций и методические сложности, затрудняющие изучение популяционных выборок, размер которых был бы достаточен для получения даже грубой оценки на уровне индивида, можно было предположить, что реализация подхода на уровне отдельных клеток увеличила бы разрешающую способность генетического анализа на несколько порядков. [c.193]

Таблица 5.17. Частота спонтанных мутаций устойчивости к 8-азагуанину в клетках человека и китайского хомячка [1683]

Прогнозируемое количество дополнительных мутаций на дозу. Сколько будет индуцироваться дополнительных мутаций по отношению к частоте спонтанных мутаций При ответе на этот вопрос направляющей нитью служит информация, почерпнутая из генетики животных, особенно из генетики мыши. Ввиду возможных межвидовых различий в радиационной чувствительности мы, конечно, предпочли бы вычислять все оценки риска на основе данных о человеке, однако такие данные настолько скудны, что не позволяют получить какой-либо обоснованной количественной оценки. Однако они могут служить в качестве контроля и в некоторых случаях помогают квалифицировать оценки, полученные на животных. Мы рассмотрим ожидаемые относительные частоты в момент рождения и, кроме того, выскажем свое мнение относительно ожидаемой потери зигот до рождения. Разные группы мутаций будут рассматриваться по отдельности. [c.252]

Общая частота спонтанных мутаций у человека [c.147]

Частоты спонтанных мутаций в популяциях человека, представленные в таблице 4, послужили основой для расчета генетического риска, связанного с воздействием ионизирующих излучений на человека. Эти расчеты, о [c.150]

Сначала мы обсудим имеющиеся в нашем распоряжении прямые данные об облученных популяциях человека, а потом сравним эти данные с материалами, полученными в обсуждавшихся выше экспериментах на мышах и других млекопитающих. Такой подход позволит нам количественно оценить частоту возникновения различных типов мутаций, выраженную в долях от частоты спонтанного мутирования. [c.244]

Спонтанные мутации возникают в естественных условиях в результате нормальных процессов в клетке или при взаимодействии клеток с окружающей средой. Мутагенным действием обладают неконтролируемые факторы внешней среды, например естественная радиация. Мутагенное действие могут оказывать также определенные компоненты питательных сред. Существенная роль в возникновении спонтанных мутаций принадлежит таким процессам, как рекомбинация, репликация и репарация. Спонтанные мутации в популяции клеток по разным генам возникают с очень низкой частотой (в пределах 10 —10- ). Однако если существует метод отбора (селекции) мутантного фенотипа, то оказывается возможным обнаружить даже крайне редкие спонтанные мутанты. При наличии таких методов отбора часто предпочтение отдается выделению именно спонтанных мутантов, поскольку многие мутагенные факторы являются потенциально опасными для человека, а химические мутагены, кроме того, загрязняют окружающую среду. [c.174]

Источником генетического груза служат мутации, возникающие в популяциях человека спонтанно или под действием факторов окружающей среды, среди которых все больший удельный вес приобретают так называемые антропогенные факторы (см. гл. 21). Несмотря на насущную необходимость знания частот спонтанного мутирования у человека, общая оценка этого показателя пока весьма приблизительна. Значительно проще оценить частоту доминантных, нежели рецессивных, мутаций. Например, по данным датских генетиков, частота доминантной мутации ахондроплазии составляет 0,00004 на локус за поколение, т. е. 4 гаметы из 100 ООО несут вновь возникшие мутации. Данные, касающиеся других мутаций, колеблются между частотами порядка 1 на 10 000 и [c.511]

Таким образом, вырисовывается следующая гипотетическая цепь событий, приводящих к образованию ферментов с новой субстратной специфичностью соматическая мутация изменяет первичную структуру полипептидной цепи какого-либо фермента таким образом, что он начинает распознавать эндогенный метаболит в качестве нового субстрата и метаболизировать его с образованием нового химического соединения, не свойственного данному организму. Эндогенно синтезированному химическому соединению можно было бы присвоить парадоксальное название эндогенного ксенобиотика. Естественно, что мутационное изменение субстратной специфичности ферментов должно быть редким событием. Однако с учетом громадного числа соматических клеток организмов животных и человека, а также вполне значимой частоты спонтанных соматических мутаций (10-8-10-9 и выше на клеточную генерацию) этот механизм может реализовываться. [c.449]

В отличие от нерасхождения потеря хромосом, вызванная облучением матерей за несколько недель до или через несколько часов после зачатия,-хорошо установленный факт. Сильный эффект мощности дозы свидетельствует, что опасность сопряжена главным образом с острым облучением высокими дозами, тогда как хроническое облучение при очень низких мощностях дозы, возможно, не увеличивает частоты мутаций. Количественный эффект для человека предсказать трудно, так как большинство спонтанно возникающих зигот ХО у людей абортируется. Исследования на пациентах с кариотипом ХО ясно показывают, что большинство из них обязаны своим происхождением потере одной половой хромосомы в результате задержки анафазы или митотическому нерасхождению во время раннего деления дробления. Заманчиво предположить, что абортированные зиготы ХО являются результатом нерасхождения в мейозе, поскольку мы уверены, что нерасхождение Х-хромосом действительно происходит (об этом свидетельствует существование генотипов XXY и XXX). Неизвестно, приводит ли потеря хромосом в период после зачатия до первого деления дробления к жизнеспособным зиготам ХО у человека, однако появление зигот с таким генотипом даже в отсутствие радиации свидетельствует о повышенном общем риске потери хромосом в ходе первых делений. Вот почему необходимо считать недели, к которым приурочено оплодотворение, периодом особой чувствительности к повреждениям. В это время и в течение нескольких недель после облучения высокими дозами радиации при высоких дозовых мощностях следует избегать зачатия. [c.252]

Медицинское и социальное значение мутаций различных типов. Для получения полной оценки влияния мутаций на человека необходим анализ типов болезней, обусловленных разными видами мутаций. Все аутосомные трисомии, кроме трисомии по 21-й хромосоме, летальны в раннем детстве фактически большинство из них абортируется в первом триместре беременности. Наибольшее медицинское значение имеет поэтому синдром Дауна, встречающийся с частотой 1-2/1000. Эти больные страдают глубокой умственной отсталостью и требуют ухода дома или в специальных учреждениях. К гораздо менее тяжким медицинским и социальным последствиям приводят спонтанные выкидыши в результате возникновения хромосомных аномалий или летальных генов. Намного чаще встречаются анеуплоидии по Х-хромосоме. Их общее значение для общества определяется главным образом наличием пациентов с кариотипом XXY (синдромом Клайнфельтера), встречающихся с частотой 1/1000 новорожденных мальчиков. Средний интеллект таких мужчин несколько ниже среднего интеллекта контрольной популяции. Они характеризуются несколько повышенной социопатией и, как правило, бесплодием (раздел 2.2.3.2). Эта трисомия доставляет мало хлопот медицине, ее основное влияние сказывается в личностной и социальной сферах, что труднее оценить количественно. Женские плоды ХО обычно абортируются. Если они выживают после рождения, личностные и медицинские проблемы связаны с уменьшенным ростом и бесплодием. Трисомия XXX не имеет явных клинических последствий, но иногда ассоциируется с умственной отсталостью. [c.276]

В табл. 5.17 приведены оценки частоты спонтанных мутаций для локуса HPRT. На первый взгляд эти частоты имеют тот же порядок, что и частоты мутаций в половых клетках человека, рассчитанные для наследственных болезней по фенотипическим признакам (табл. 5.8). Однако последние получены на смещенной выборке признаков, являющихся конечным результатом нескольких десятков клеточных делений. Поэтому сравнение с частотами мутаций в соматических клетках не имеет большого смысла. [c.194]

Сколько мутаций возникло бы спонтанно, если бы не было дополнительного облучения, обусловленного факторами современной цивилизации. Все полученные выше для точковых мутаций оценки являются относительными. Они представлены или в виде удваивающих доз или в виде числа новых мутаций на рентген и на локус. Чтобы перевести их в абсолютные оценки, необходимо знать число локусов, подвергающихся риску. Проблема общей частоты точковых мутаций в геноме человека обсуждалась в разд. 5.1.4.2 при рассмотрении частот спонтанных мутаций для отдельных генов. Из этого обсуждения видно, что экстраполяция частот отдельных мутаций на весь геном человека зависит от предположений о числе локусов, подвергающихся риску, числе мутаций внутри одного локуса, приводяшлх к идентифицируемому фенотипу и об эффектах, если они есть, мутаций в последовательности ДНК, не кодирующих полипептидных цепей. На все эти вопросы так трудно ответить, что мы просто не в состоянии прямо оценить, насколько может увеличиться частота возникновения точковых мутаций после воздействия данной дозы радиации. [c.254]

Частота спонтанных мутаций. В естественных условиях мутации возникают сравнительно редко. У дрозофилы, например, мутация белых глаз white образуется с частотой 1 100 ООО гамет. Средняя частота мутаций на один ген в поколении у бактерий в среднем равняется 1 10 000 000. У человека многие гены мутируют с частотой 1 200 ООО гамет, а средняя общая частота мутаций на один локус в поколении составляет 4,1ХЮ . Взятые по отношению к каждому отдельному гену, эти цифры очень малы. Но если учесть, что в гаплоидном наборе хромосом высшего, организма имеется несколько тысяч генов и каждый из них мутирует хотя бы с частотой 1 1 ООО ООО, то при этом общее число гамет с мутациями будет не так мало. Расчеты показывают, что у дрозофилы на каждые 50—100 гамет возникает в среднем не менее одной мутации. При этом следует иметь в виду, что далеко не все наследственные изменения, особенно малые физиологические мутации, удается обнаруживать. [c.188]

Метод удвоения дозы предполагает оценку опасности радиационных генетических мутаций сравнением их с естественно возникающими генетическими заболеваниями человека, связанными с повреждением генетического аппарата. Риск определяется по дозе, при которой индуцированные ею генетические мутации приводят к такому же количеству генетических заболеваний, как и в естественных условиях. Метод основывается на том, что, во-первых, известна спонтанная частота возникновения разного рода генетических заболеваний человека во-вторых, известно, в какой мере эти заболевания поддерживаются в человеческой популяции вновь возникающими мутациями и, в-третьих, что самое важное, метод предполагает наличие пропорциональности между частотой спонтанных мутаций и частотой индуцированных мутаций. Удвоенная доза, вычисленная НКДАР, равна 1 Гр. Это значение получено на основе многочисленных экспериментов с мышами, а также на основе данных о гибели детей, рожденных людьми, пережившими взрывы атомных бомб в Японии. Данные, полученные при помощи этого метода, вместе с данными, приведенными в табл. 7.1, использовали для вычисления ожидаемых дополнительно генетических заболеваний, вызванных поглощенной дозой 10 мГр при облучении с низкой мощностью и низкой ЛПЭ в популяции, насчитывающей миллион живорожденных индивидов. Найденные значения приведены в табл. 7.3. Они требуют некоторых пояснений. [c.105]

Оценки частот спонтанных мутаций основаны, как мы уже указывали, на обширных исследованиях, проведенных в провинции Британская Колумбия в Канаде и в Венгрии. Жители Британской Колумбии являются потомками выходцев из Западной Европы, то есть в силу законов популяционной генетики они в преобладающей степени и.меют генотипы, близкие к генотипам современных жителей Западной Европы. Таким образом, представленные выше оценки частот менделевских, хромосомных и мультифакториальных болезней основаны преимущественно на генотипах жителей Западной Европы, которое, конечно, далеко не исчерпывают генетическое разнообразие популяций человека на Земле. Что это д( йствительно так, свидетельствуют результаты обследования ряда других популяций и этнических фупп [c.147]

Различия в частотах спонтанных мутаций отдельных локусов в различных популяциях человека (особенно в изолированных) часто связаны с эффектом основателя и с генетическим дрейфом. Эффект основателя состоит в том, что маленькая выборка из большой популяции, несущая только небольшую часть генетического разнообразия этой популяции, в условиях изоляции определяет генетическую судьбу своих потомков. Генетическим дрейфом, который подробно. мы будем обсуждать в главе 7, называют явление кумулятивных изменений в генных частотах в результате изменений, связанных с выборками из небольп1их по численности популяций. [c.147]

В течение жизни в человеческом организме происходит около 10 клеточных делений. Время от времени возникают спонтанные мутации для клеток человека их феднюю частоту оценить трудно, но, по-видимому, она составляет около 10 мутаций на один ген за одни цикл деления. Таким образом, на протяжении жизни каждого индивида обычный ген, вероятно, может подвергнуться мутации примерно в 10 ° отдельньк случаях. Среди мутантных соматических клеток почти наверняка будет много таких, которые делятся, игнорируя нормальную регуляцию или быстрее, чем немутантиые клетки того же типа. Поэтому проблема рака состоит не в том, почему он юзникает, а в том, почему он возникает не так уж часто. Почему наш организм не переполнен непрерывно появляющимися мутантными клонами, имеющими селективное преимущество перед нормальными клетками [c.182]

У человека также, безусловно, возникают спонтанные мутации, и делались попытки определить при помощи различных методов частоту мутирования разных генов. Простейший из этих методов основан на том, что в редких случаях у одного из детей может проявиться доминантный признак, отсутствующий у обоих родителей. Это должно свидетельствовать о возникновении признака вследствие новой мутации. Проведенное в Дании изучение наследования так называемой хондроди-строфии показало, что примерно одна гамета на 24 ООО несет доминантную мутацию, обусловливающую это заболевание. Для 5 других наследственных заболеваний были найдены как более высокие, так и более низкие частоты мутирования. Средняя частота мутаций у человека, видимо, по крайней мере так же высока, как у дрозофилы, но данные, на которых основан этот вывод, еще недостаточно достоверны. [c.197]

Случайно ли распределяются известные мутанты гемоглобина по длине генов НЬ а и НЬ Один из наиболее поразительных феноменов, связанных со спонтанными мутациями у бактериофагов,-существование горячих точек , т.е. точек, характеризующихся особенно высокой мутабильностью. Этот феномен был открыт Бензером (1957) [1390] на фаге ТАЕ. соИ. Если, обобщая, перейти от гемоглобиновых генов ко всему геному человека, следует в первую очередь поставить вопрос, можно ли обнаружить такие горячие точки также и у людей. Наиболее прямой подход, который здесь можно было бы применить, заключается в сравнении частот мутаций в различных сайтах внутри генов. Однако осуществление этого подхода невозможно, так как такие частоты мутаций неизвестны. Поэтому пришлось ограничиться изучением распределения известных мутантов по длинам а- и -генов. [c.188]

Мутационный процесс — одна из биологических характеристик любого вида. Он постоянно протекает у человека в зародышевых и соматических клетках и является основой возникновения и поддержания генетического разнообразия человека. В то же время это первичный источник возникновения наследственных болезней. По разным оценкам, частота возникновения мутаций (спонтанный уровень) у человека ориентировочно составляет 1 х 10 —1 х 10 генов на поколение, т.е. мутационные события в каждом гене достаточно редки. Лишь в нескольких генах мутации возникают с повышенной частотой (1 на Ю" гамет). Эти гены отличаются от других необычайно большими размерами (360 000 пар нуклеотидов в гене нейрофиброматоза и 2x10 — в гене миопатии Дюшенна-Беккера). [c.150]

Поскольку не существует достоверных данных о генетических эффектах, вызываемых излучением у человека, единственный способ оценивать генетическую опасность облучения для человека - это делать разные допущения, основанные на выводах, полученных в опытах с лабораторными животными. Измеренную частоту мутаций на единицу дозы облучения можно затем сравнить с естественной частотой генетических заболеваний у человека. В табл. 7.1 приведены данные 1977 г. Научного комитета по действию атомной радиации (НКДАР) при ООН о спонтанной частоте разного рода генетических заболеваний у человека. [c.100]

Наследственные различия у микроорганизмов, растений, животных и человека, в том числе наследственные болезни и уродства, появились в результате мутаций. Подсчитано, что появление мутации для каждого генного локуса — событие довольно редкое. Различные аллели имеюи различную частоту мутирования. Но для каждого аллеля частота мутирования более или менее постоянна и колеблется в пределах 10 —10 . Однако ввиду огромного числа генов у каждого организма считается, что у высших растений и животных до 10% гамет несут какие-либо новые, спонтанно возникшие изменения. Применение мутагенных агентов значительно повышает частоту мутаций. [c.149]

Воздействие на живой организм различных мутагенных факторов внешней среды, в первую очередь, химических и физических, приводит к накоплению патологических мутаций, которые нередко оказывают неблагоприятное влияние на жизнедеятельность как отдельных клеток, так и организма в целом. При этом мутации, возникающие в половых клетках, мог)пг приводить к спонтанным абортам, врожденным порокам развития, мертворождениям, к увеличению частоты наслелственных заболеваний. Мутации, возникающие в соматических клетках, способны инициировать развитие злокачественных новообразований, сокращать продолжительность жизни, вызывать преждевременное старение, а также неблагоприятно воздействовать на целый ряд жизненно важных функций организма. В связи с этим проблемам, связанным с индуцированным мутагенезом, уделяют пристальное внимание. Основные закономерности индуцированного мутационного процесса у человека на генном, хромосомном и геномном уровнях изложе11Ы в многочисленных работах, выполненных как в нашей стране, так и за рубежом. Большая часть исследований проводится на соматических клетках, — наиболее доступным и удобным объекте исследования. При изучении индуцированного мутагенеза основное внимание уделяют следующим вопросам спектру мутаций количественной зависимости частоты мутаций от дозы мутагена и его качества (т.е. вида) репарации повреждений ДНК особенностям действия малых доз мутагена влиянию антимутагенов индивидуальной чувствительности организма. [c.151]

Наиболее часто происходит разрыв гликозидных связей между пурином и дезоксирибозой N (депури-низация) при повыщении температуры (рис. 2.43). За сутки в клет1к человека соверщается от 5000 до 10000 актов депуринизации. Если не принимать никаких мер, то это приведет к нарущению репликации и экспрессии генов. Кроме того, остатки цитозина и аценина могут подвергаться спонтанному дезаминированию с образованием соответственно остатков урацила и гипою антина частота таких событий составляет примерно 100 на геном в сутки. Если подобные нарущения в ДНК не будут устранены до следующего раунда репликации, то они могут послужить источником мутаций. [c.97]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология