Аутосомная мутация III

Многие мутации легальны. Несущая летальную мутацию-гомозигота не выживает — происходит спонтанный аборт (что остается обычно незамеченным). Имеются данные, что у вполне здоровых людей можно обнаружить до 10 рецессивных летальных мутаций, а также по крайней мере 3—5 аутосомных. рецессивных мутаций, влекущих за собой серьезные генетические дефекты. Вредные для организма доминантные мутации тоже часто встречаются в популяции. В частности, они проявляются в виде повышения уровня липопротеидов в крови и повышения концентрации холестерина, что в свою очередь приводит к повышению частоты сердечно-сосудистых заболеваний в молодом возрасте. [c.41]

Рис. 5.14. Сравнение относительно точно известных мутационных частот, обусловливающих некоторые аутосомно-доминантные и Х-сцепленные заболевания (табл. 5 10), с Х-сцепленными мутациями, для которых известен лишь порядок

Многие аутосомно-доминантные болезни могут быть представлены различными формами. Если все такие формы объединяются и рассматриваются как одна болезнь, возможно фиктивное завышение частоты мутации. К тому же, помимо аутосомно-доминантного типа болезни, может существовать ее ауто-сомно-рецессивная форма. Их можно различить с помощью тщательного клинического и лабораторного анализа фенотипа с учетом возраста начала заболевания, истории болезни и анализа сцепления с использованием, например, маркерной ДНК. Кровное родство, если оно есть, в популяциях, где инбридинг обычно не практикуется, может свидетельствовать об аутосомно-рецессивном наследовании. [c.159]

Причиной фенилкетонурии, как и муковисцидоза служит рецессивная аутосомная мутация. Это очень тяжелое заболевание, однако ранняя диагностика и лечение могут предотвратить его разрушительное действие на здоровье человека. У больных фенилкетонурией аминокислота фенилаланин не превращается в другую аминокислоту — тирозин [c.249]

Существует ли какой-нибудь намек на то, что Х-сцепленные гены представляют собой неслучайную выборку всех генов человека Обнаруживают ли они какие-либо особенности Для того чтобы ответить на эти вопросы, все Х-сцепленные и аутосомные мутации человека разбили на четыре категории [920]. [c.225]

На рис. 3.42 приведен результат сравнения частот среди Х-сцепленных и аутосомных мутаций четырех указанных групп наиболее частыми среди Х-сцепленных мутаций оказываются мутации категорий 1 и 2. Статистическое сравнение 1+2 и 3-1-4 между Х-сцепленными и аутосом-ными мутациями дает значимую величину х1 = 17,4 (Р < 0,01). Кроме того, категория [c.226]

А. Аутосомные мутации Ахондроплазия [c.162]

Таблица 5.2. Частота аутосомных аномалий (геномных и хромосомных мутаций) у 54 749 новорожденных [1581]

Большое число нарушений в системах переноса было отмечено не только у бактерий. У человека описан целый ряд заболеваний, связанных с дефектами мембранного транспорта [48]. При некоторых таких заболеваниях нарушаются реабсорбция веществ в почечных канальцах и процесс всасывания в тонком кишечнике. Например, при цистинурии наблюдается образование камней из цистина в почках и мочевом пузыре. Такие больные выделяют за сутки до 1 г цистина при норме приблизительно 0,05 г. Известны также случа.и выделения больших количеств лизина, аргинина и орнитина. Существование подобных наследственных заболеваний свидетельствует о том, что и у человека клетки, подобно бактериальным, обладают способностью концентрировать различные аминокислоты (см. также гл. 14, разд. Б.З) и другие вещества. В клетках почечных канальцев вещества поглощаются на одной стороне клетки (на рис. 1-3 это нижняя часть клетки) и выделяются в кровоток с другой ее стороны. Еще одно хорошо изученное, но очень редко встречающееся нарушение абсорбционных процессов у человека приводит к развитию почечной гликозурии. В этот процесс также вовлечены проксимальные почечные канальцы. Такая аутосомная доминантная мутация может быть неправильно диагностирована как сахарный диабет. В действительности же люди с подобным дефектом чувствуют себя, как правило, хорошо, и это состояние не считают болезнью. [c.360]

Мутация, придающая скорлупе яиц зеленовато-голубую окраску (по сравнению с нормальной белой), обусловлена мутированием одного гена и является доминантной. Какими скрещиваниями и с помощью каких критериев можно в течение двух поколений выяснить, является ли указанный ген аутосомным или сцепленным с полом, если имеется только одна такая курица, которая несет зеленовато-голубые яйца [c.92]

Особенно удобны большие группы родственников, но на практике они редко встречаются. Х-сцепленные заболевания более предпочтительны для анализа, чем аутосомные, поскольку мужчины имеют только одну Х-хромосому, что упрощает точное приписывание сцепленного маркера гену заболевания (рис. 3.28). При Х-сцепленных летальных болезнях, таких, как мышечная дистрофия Дюшенна, и в меньшей степени при гемофилии (разд. 9.1) имеется много новых мутаций. Часто невозможно определить, где появились новые мутации в зародышевых клетках родительского или прародительского поколения. Если мутация произошла у родителей, то сестра больного не рискует оказаться носительницей, однако риск будет составлять 50%, если мутация произошла в прародительском поколении. Решение этой проблемы может оказаться трудным, поскольку биохимически тестируемый носитель часто не является достаточно информативным по ДНК-маркерам (приложение 8, разд. 4.2. 2.8). [c.206]

В случае аутосомно-рецессивных болезней получить оценки частот мутаций невозможно. Прямой метод, очевидно, нельзя использовать в случае полностью рецессивных болезней, так как соответствующие мутации чаще всего возникают в половых клетках индивидов, находящихся в браке с гомозиготами по нормальному аллелю в этих браках должны рождаться гетерозиготные дети и дети, гомозиготные по нормальному аллелю. Если бы у нас были надежные методы выявления гетерозигот по различным патологическим генам, эту проблему можно было бы снять [1595]. Заметим, однако, что большинство методов не позволяет с высокой степенью достоверности отличить гетерозиготных индивидов от гомозиготных по нормальному [c.161]

Хорея Гентингтона, или болезнь Гентингтона, вызывается аутосомной мутацией, которая в отличие от трех первых примеров является доминантной. Болезнь поражает примерно 1 из 10 ООО человек. Б 1983 г. ген был отнесен к 4-й хромосоме, однако для его точной локализации и клонирования потребовалось еще 10 лет кропотливой работы. Функция белка, кодируемого этим геном, неизвестна, но он уже получил название гентингтин . [c.251]

Важность изучения вариантов СбРВ для понимания механизмов недостаточности ферментативных систем у человека. Система G6PD служит замечательной моделью, поскольку у мужчин с мутацией в Х-хромосоме имеется продукт только мутантного гена. Напротив, у гетерозигот по аутосомным мутациям нормальный и измененный продукт представлены в соотношении 1 1, и, следовательно, обнаружить незначительные изменения физико-химических свойств продуктов мутантного гена достаточно сложно. GбPD обладает и некоторыми другими особенностями, позволяющими проводить генетический анализ гораздо более подробно, чем это возможно для большинства наследственных дефектов ферментативных систем человека. [c.26]

Инсерционный мутагенез у трансгенных мышей, вызывающий наследственную деформацию конечностей. Трансгенные мыши (рис. IV.15) были получены путем инъекции в зародыши сегмента ДНК, несущего ретровирусный LTR в качестве промотора и мышиный протоонкоген туе в составе вектора pBR322, и последующего инбридинга потомков. Все мыши данной линии несли рецессивную аутосомную мутацию, как еидно из фотографии четырехдневных гомозиготных мутантных мышей (Л) и их скелетов (Б). У гомозигот конечности деформированы. При скрещиваниях зта аномалия конечностей (Id) сегрегирует вместе с участками ДНК, которые гибридизуются с последовательностями LTR- [c.369]

Изониазид представляет собой интересный химиотерапевтический препарат. Обычно его дают вместе с другими противотуберкулезными препаратами это снижает вероятность генетической мутации бактерий в штамм, устойчивый к применяемому химиотерапевтическому средству. Биохимика, наверно, заинтересует то, что изониазид относится к тем немногим препаратам, метаболизм которых подвержен генетическому контролю. Как показали Д. Ивенс и сотрудники, необычно медленный метаболизм изоииазида является аутосомным рецессивным признаком. Изучение генетического контроля метаболизма лекарственных препаратов представляет огромный интерес для химиков, биохимиков и специалистов в области молекулярной биологии. [c.218]

Аутосомная муташм — мутация, затрагивающая неполовую хромосому (аутосому). Моносомия — нехватка одной хромосомы (2п — 1). Трисомия — присутствие дополнительной хромосомы (2п + 1). Моносомия и трисомия — варианты анеуп.)10идии, где полный набор хромосом не является кратным гаплоидному набору. [c.244]

Прямое доказательство того, что определяющие пол гены находятся в Y-хромосоме, получено путем изучения наследования доминантного признака sex-reversed (Sxr) у мыщей. Наличие гена Sxr приводит к тому, что зиготы с двумя Х-хромосомами развиваются по мужскому типу с образованием семенников (сперматогенез отсутствует). У таких самцов происходит инактивация одной Х-хромосомы, и они являются мозаиками по генам, сцепленным с полом (рис. 17.22). Сначала предполагалось, что Sxr-аутосомный ген, поскольку он не сцеплен с Х-хромосо-мой, а кариотип самцов Sxr включает две Х-хромосомы и не имеет Y-хромосом. Однако целый ряд открытий, которые оказались возможными благодаря применению новых методов работы с ДНК, показали, что наследование мутации Sxr носит иной характер. [c.278]

Основное утверждение закона Харди—Вайнберга состоит в том, что в отсутствие элем ет эволюционных процессов, а имени.о мутаций, отбора, миграции и дрейфа генов, часи ты генов остаются неизменными из поколения в поколение. Этот закон утверждает также, что если скрещивание случайно, то частоты генотипов связаны с частотами генов простыми (квадратичными) соотношениями. Из закона Харди—Вайнберга вытекает следующий вывод если частоты аллелей у самцов и самок исходно одинаковы, то при случайном скрещивании равновесные частоты генотипов в любом локусе достигаются за одно поколение. Если частоты аллелей у двух полов исходно различны, то для аутосомных локусов они становятся одинаковы в следующем поколении, поскольку и самцы и самки получают половину своих генов от отца и половину-от матери. Таким образом, равновесные частоты генотипов достигаются в этом случае за два поколения. Однако в случае сцепленных с полом локусов равновесные частоты достигаются лишь постепенно (см. дополнение 23.1). Прежде чем переходить к рассмотрению закона Харди—Вайнберга, мы должны определить, что такое случайное скрещивание. [c.110]

Доказательства этой гипотезы опираются на два рода данных. Во-первых, нормальный фенотип самок ХО у мыши свидетельствует о том, что для полноценного развития ей необходима только одна активная Х-хромосома. Во-вторых, у самок мышей, гетерозиготных по некоторым Сцепленным с полом генам, обнаруживается мозаицизм. Так, самки, гетерозиготные по сцепленным с полом мутациям, затрагивающим окраску шерсти, имеют шкурку с пятнами нормальной и мутантной окраски. Этот факт заставляет думать, что мозаичный фенотип в данном случае обязан своим возникновением инактивации одной или другой Х-хромосомы еще в эмбриональном развитии. Эта гипотеза предсказывает, что все гены, локализованные в Х-хромосоме и находящиеся в гетерозиготном состоянии, будут иметь мозаичное проявление, так же будут проявляться и аутосомные гены, транс-лоцированньге на Х-хромосому. Когда фенотип не связан с локальным действием гена, возможны различные типы фенотипических распределений. Следовательно, фенотип будет промежуточным между нормальным и гемизиготным, что приведет к неполной пенетрантности у гетерозигот. [c.104]

Необходимо, однако, указать, что регистрация и классификация мутаций у человека никогда не была систематической. Критерии распознавания Х-сцепленных мутаций отличаются от таковых для аутосомных и в особенности для аутосомно-рецессивных мутаций. Смещение подобного рода могло привести к ложным различиям между Х-хромосомой и аутосомами. Тем не менее реальная кластеризация генов с родственными функциями весьма возможна. У дрозофилы, для которой регистрация мутаций является намного более полной, описаны значимые отклонения от случайного распределения мутаций, поражающих различные системы органов [648]. Если при более детальном анализе различие между Х-хромосомой и аутосомами у человека окажется реальным, то уместны следующие вопросы. Связано ли это различие с какими-либо особыми свойствами Х-сцепленных генов в отношении регуляции генного действия Снижают ли эти гены риск возникновения рецессивных леталей вследствие мутаций и является ли это важным селективным преимуществом в ситуации, когда каждый второй индивид-это гемизиготный мужчина, который может быть элиминирован действием рецессивной летали Или, кластеризация является лишь простым отражением эволюционной истории этих генов [c.226]

Изучение генетической гетерогенности мукополисахаридозов еще не проводилось. Однако нет оснований предполагать, что в этом случае различия между мутациями окажутся менее явными, чем те, которые обнаружены для ОбРО. Мутантные аллели, которые несет данный, конкретный больной, страдающий аутосомно-рецессивным заболеванием, могут оказаться идентичными. Так бывает, если родители являются родственниками, например двоюродными, или в генетически изолированных популяциях (разд. 6.4.1). Однако в большинстве других случаев мутации, обнаруживаемые у больного. [c.35]

Нуклеозидфосфорилаза кодируется локусом в 14-й хромосоме [1096]. Обнаружено несколько редких вариантов фермента [1064]. У больных активность нуклеозидфосфорилазы полностью отсутствует, у родителей активность фермента промежуточная [1294] заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Иммунологическими методами показано, что по меньшей мере две мутации вызывают недостаточность нуклеозидфосфорилазы [1256]. При одной из них имеется перекрестно реагирующий материал (ПРМ), при другой его нет (см. разд. 4.2.2.2). Предполагается, что это мутации в структурном гене фермента. Вполне возможно, что больные являются не истинными гомозиготами, а составными гетерозиготами с двумя различными мутациями. [c.48]

Общие проблемы выявления гетерозигот. Впервые важность выявления и изучения гетерозигот для медицинской генетики отметил в 1949 г. Нил [1236]. Им были систематизированы имевшиеся в то время разрозненные данные. Позже (в 1953 г.) появились более полные работы Нила [1237] и (в 1954 г.) Франческетти и Клайна [1084]. Быстрое развитие биохимической генетики сделало возможным выявление гетерозиготных носителей многих болезней, особенно тех, которые обусловлены дефектами ферментов, выявляемых в фибробластах или клетках крови (табл. 4.10). Как правило, активность ферментов у гетерозигот снижена приблизительно вдвое по сравнению с нормальными гомозиготами, однако во многих случаях четкую грань между этими двумя группами провести невозможно. Некоторые индивиды демонстрируют промежуточные характеристики даже при прямом измерении активности фермента. Это неудивительно, если принять во внимание, что разные мутации в составе одного и того же локуса вызывают изменения активности фермента различных типов. Выявление гетерозигот важно не только для изучения механизма действия ферментов, оно имеет очень большое практическое значение. Установление факта гетерозиготности очень существенно для людей, у которых близкие родственники страдают болезнями, детерминируемыми Х-хромосомой или аутосомно-рецессивными болезнями. Например, сыновья женщин, гетерозиготных по Х-сцепленному заболеванию, с вероятностью 50% наследуют эту болезнь. Для большинства аутосомно-рецессивных болезней выявление гетерозигот не играет столь важной роли, если только потенциальные гетерозиготы-братья или сестры больного гомозиготного индивида-не собираются жениться на двоюродных родственниках. Риск появления гомозиготных детей имеется только в том случае, когда будущие родители оба гетерозиготны, а для большинства рецессивных заболеваний вероятность случайной встречи таких гетерозигот чрезвычайно мала (см. закон Харди-Вайнберга, разд. 3.2). [c.54]

Трудности в выявлении гетерозигот. Если о гетерозиготности судят по уровню ферментативной активности или на основании какого-либо количественного анализа крови, часто возникают осложнения, связанные с перекрыванием значений. Методы поиска гетерозигот могут заметно различаться для носителей аутосомно-рецессив-ных или сцепленных с Х-хромосомой мутаций, с одной стороны, и для носителей гена аутосомно-доминантного заболевания, с другой. В большинстве случаев средние уровни анализируемого вешества у гетерозигот и у нормальных индивидов достоверно различаются. Однако при этом, как правило, имеет место значительное перекрывание выборочных распределений, так что многие здоровые люди по уровню анализируемого вешества могут быть ошибочно приняты за гетерозигот. Причины этого явления не вполне ясны, возможно, оно связано с сушествованием невыявлен-ных изоаллелей , каждый из которых определяет свой диапазон уровней ферментативной активности (разд. 3.6). При использовании количественных тестов для правильной интерпретации результатов важно оценить априорную (или байесовскую) вероятность гетерозиготности. [c.59]

Аутосомно-рецессивные заболевания, как правило, обусловлены дефектами ферментов, которые возникают вследствие мутаций в соответствующих генах. Часто удается показать, что фермент имеет аномальную структуру или нестабилен (разд. 4.4.2) [1069]. У гетерозигот ферментативная активность составляет обычно 50% нормы, но это не приводит к заболеванию, поскольку такая активность фермента является достаточной для нормальной жизнедеятельности. Найротив, при аутосомно-доминантном наследовании гетерозиготы имеют все клинические признаки заболевания, т. е. присутствие лишь одной копии мутантного гена вызывает нарушение нормальной функции. [c.119]

Механизмы аутосомно-доминантных наследственных болезней значительно более разнообразны, чем механизмы ауто-сомно-рецессивных заболеваний. Высказывалось предположение, что аутосомно-до-минантные заболевания вызываются мутациями в генах структурных белков [132]. Это предположение выглядит еще более правдоподобным, если к числу структурных белков относить мембранные белки и рецепторы. Однако во многих случаях механизмы аутосомно-доминантных заболеваний остаются невыясненными. Мы не знаем, например, каким образом аномалия одно-го-единственного гена способна приводить к столь многочисленным проявлениям, как при нейрофиброматозе и туберозном скле- [c.119]

Доминантная гемолитическая анемия, вызванная повышенной активностью клеточной аденозиндезаминазы (25275) [1934]-дефект рецептора В одной уникальной родословной 12 из 23 родственников по материнской линии страдали тяжелым гемолизом, однако анемия была выражена слабо, поскольку гемолиз в значительной степени компенсировался эритропоэзом. Активность аденозиндезаминазы в эритроцитах больных была в 45-70 раз выше нормы, а уровень АТР составлял 47% по сравнению с нормой. Уровень других нуклеотидов был понижен примерно в той же степени. Заболевание наследовалось по аутосомно-доминантному типу Гемолитический синдром был обусловлен, очевидно, недостатком адени-новых нуклеотидов, которые не могут синтезироваться в безъядерной клетке. Главный фактор, определяюший повышенную активность аденозиндезаминазы, неизвестен, однако можно предполагать, что это мутация в мембранном рецепторе, облегчающая проникновение аденозина в клетку. Ингибиторы транспорта аденозина в клетку подавляют также и активность аденозиндезаминазы. По аналогии с рецепторами LDL, модулирующими активность HMG СоА-редуктазы, можно допустить, что рецептор, участвующий в транспорте аденозина, влияет также на активность адено- [c.124]

Многие случаи таких отклонений встречаются чисто случайно, однако иногда наблюдаются семейные корреляции, при этом обнаруживается наследование от здоровых женщин и дополнительные случаи среди сестер матерей (матроклинные тетки пробандов). Это позволяло предположить мутацию, сцепленную с Х-хромосомой. Однако, поскольку репродукция у больных полностью нарушена, не удавалось получить и окончательных доказательств сцепления с Х-хромосомой, т.е. наблюдать наследование признака от гемизиготы всеми дочерьми, но не сыновьями. Поэтому нельзя исключить ограниченного полом проявления аутосомно-доминантного гена. Однако, в 1971 г. у мыши была обнаружена мутация с очень близким фенотипом [1025], которая явно была сцеплена с Х-хромосомой. Х-хро-мосома млекопитающих остается эволю-ционно стабильной, расположенные в ней гены являются гомологичными у всех до сих пор изученных видов млекопитающих [156]. Более того, рецепторы тестостерона можно обнаружить также в фибробластах, причем гетерозиготы имеют две разные популяции фибробластов-нормальную и неспособную связывать тестостерон, как это предсказывалось гипотезой Лайон [985]. Таким образом, сцепление с Х-хромосомой можно считать установленным. Любопытно, что Паттерсон и Бонньер, основываясь на анализе родословных, еще в 1937 г. [c.140]

В случае синдрома Хиппеля—Линдау (19330) оценка частоты мутаций основана на результатах исследования, проведенного Рёрборном и двумя его аспирантами [1407 1587]. Хотя сами результаты еще не опубликованы, из сформулированных выводов ясно, что мы должны различать здесь по крайней мере три заболевания отдельные унилатеральные ангиомы сетчатки, имеющие ненаследственный характер отдельные ангиомы мозжечка также ненаследственной природы и аутосомно-доминантный синдром, обычно включающий билатеральный ангиоматоз сетчатки, гемангиомы мозжечка и другие опухоли внутренних органов (почек и т. д.). К сожалению, приведенная оценка частоты мутаций основана на данных о всего лишь трех больных, родители которых не имеют этого заболевания. Тем не менее результаты данного популяционного исследования, по-видимому, довольно достоверны. Эта частота-самая низкая из известных на сегодня частот возникновения мутаций, полученных для классических доминантных болезней, диагностируемых по специфическим фенотипам. [c.166]

Поскольку распределение частот мутаций, по-видимому, очень сильно смещено к низким частотам, может оказаться полезным использование медианного значения, полученного из этих данных. (Медианой распределения называют величину, которая делит площадь под кривой плотности распределения пополам.) Известные генетики-популяционисты Кавалли-Сфорца и Бодмер [36], основываясь на тех же данных, рассчитали, что медианная частота мутаций равна 1,5 х 10 . Это свидетельствует о том, что для многих признаков частоты мутаций действительно очень низки. Хотя относительно аутосомно-доминантных мутаций каких-либо конкретных данных не получено, можно предположить, что они возникают с той же частотой. [c.168]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология