Регуляция генного действия

Инициация и регуляция транскрипции ДНК у эукариот с участием РНК-полимеразы в большей степени, чем у прокариот, зависит от множества других белков — факторов транскрипции, взаимодействующих с дискретными участками ДНК, образующих сложный эукариотический про.мотор. В районе промотора, прилегающего к сайту инициации транскрипции (кзп-сайту), обнаружены участки с характерными нуклеотидными последовательностями (мотивами), которые оказывают цис-действие на экспрессию близлежащего гена. Эти элементы могут взаимодействовать с РНК-полимеразой и другими белками-факторами транскрипции. Разные ядерные белковые факторы транскрипции, представляющие собой регуляторные белки, способны связываться с теми или иными нуклеотидными последовательностями ДНК, оказывая тем самым влияние На экспрессию разных генов. Такие белки, способные к диффузии [c.195]

На первый взгляд схема комбинационной регуляции активности генов, представленная на рис. 10-7. дает основание для вывода о постепенно накапливающихся различиях межд> клетками последующих поколений. Например, можно предположить, что добавление регуляторного белка 2 к клеткам С и Е приведет к появлению в этих клетках одного и того же набора дополнительных белков (тех, которые кодируются генами, активируемыми белком-регулятором 2). Подобная точка зрения неверна по очень простой причине. Комбинационная регуляция гена гораздо сложнее этой схемы потому, что различные регуляторные белки взаимодействуют друг с другом. Даже у бактерий для включения одного-единственного гена иногда бывает необходимо взаимодействие двух различных регуляторных белков (см. разд. 10.2.2). У высших эукариот транскрипция какого-либо гена обычно требует совместного действия целого кластера активаторных белков (см. разд. 10.2.9). Например, белок 2 при взаимодействии с активаторным белком 1 может включать в клетке Е иной набор генов, нежели тот, который он включает в клетке С. По-видимому, именно поэтому единственный белок-рецептор стероидного гормона (пример белка-регулятора) в различных типах клеток млекопитающих определяет синтез разных наборов белка (см. разд. 12.2.2). В целом, специфические изменения в экспрессии гена, возникающие в результате синтеза регуляторного белка, зависят от предыстории клеток, так как именно эти предьщущие события и определяют, какие белки-регуляторы уже имеются в клетке (рис. 10-8). [c.181]

Опыты с искусственными генными конструкциями, составленными из отрезков ДНК разного происхождения, выявили существование особого цис-действующего элемента регуляции генов эукариот, получившего название усилителя (энхансера) или активатора транскрипции. Энхансеры представлены короткими последовательностями ДНК, состоящими из отдельных элементов (модулей), включающих десятки нуклеотидных пар. Модули могут представлять собой повторяющиеся единицы. Энхансер увеличивает эффективность транскрипции гена в десятки и сотни раз. Впервые энхансеры были обнаружены в составе геномов животных ДНК-содержащих вирусов ( У40 и полиомы), где они обеспечивают активную транскрипцию вирусных генов. Извлеченные из вирусных геномов и включенные в состав искусственных генетических конструкций, они резко усиливали экспрессию ряда клеточных генов. Позднее были обнаружены собственные энхансеры генов эукариотической клетки. Особенность энхансеров состоит в том, что они способны действовать на больших расстояниях (более чем 1000 п. н.) и вне зависимости от ориентации по отношению к направлению транскрипции гена. Оказалось, что энхансеры могут располагаться как на 5 -, так и на З -конце фрагмента ДНК, включающего ген, а также в составе интронов (рис. 112, а). Например, энхансеры были выявлены в районе 400 п. н. перед стартом транскрипции генов инсулина и химо-трипсина крысы. В случае гена алкогольдегидрогеназы дрозофилы энхансер был локализован за 2000 п. н. перед промотором. Энхансеры обнаружены на 3 -фланге гена, кодирующего полипептидный гормон-плацентарный лактоген человека, а также в составе интронов генов иммуноглобулинов и коллагена. [c.203]

Таким образом, мигрирующие элементы, перемещаясь по геному, действуют и как средство изменения экспрессии генов, и как средство эволюции структуры генома. Это происходит благодаря тому, что один и тот же мигрирующий элемент, локализованный в разных (негомологичных) частях генома, служит для рекомбинации, приводящей к хромосомным перестройкам и транспозициям генов (см. гл. 13). В то же время мобильные элементы могут играть роль мигрирующих промоторов, объединяя структурные гены и регуляторные элементы, настраивая их на общие сигналы регуляции. Таким образом, пути эволюции структуры и экспрессии генома оказываются объединенными. [c.494]

Дальнейшие пути воздействия инсулина на обмен веществ пока не известны Предполагают, что инсулин оказывает свое характерное действие в основном путем регуляции генной активности, ведущей к образованию ферментов, вызывающих определенные метаболические изменения. В результате инсулин существенно влияет ва несколько звеньев обмена веществ. Он способствует использованию глюкозы тканями, фосфорилированию ее с участием фермента глюкокиназы, благодаря чему уровень глюкозы в крови снижается. Наряду с агим он тормозит активность фермента глюко-зо-6-фосфатазы, защищая гексозофосфаты от дефосфорилирования. Повышение концентрации глюкозо-6-фосфата создает условия для активации гликолиза, апотоми-ческого цикла, а также биосинтеза полисахаридов. Инсулин активирует биосинтез фермента гликогенсинтетазы в печени, что также ускоряет биосинтез гликогена. [c.276]

Исходный витамин D3 является регулятором образования гидроксилиро-ванной формы 25-(ОН) D3, ингибируя активность фермента 1-а-гидроксила-зы. Как уже было отмечено, биологические функции витамина D в основном связаны с действием его метаболитов. Физиологические концентрации кальция в крови поддерживаются системой, составной частью которой являются гидроксилированные формы D3. Идентифицирован механизм активации щелочной фосфатазы и кальций-зависимой АТФ-азы посредством метаболита витамина D3, а именно 1,25-(ОН)2 D3. Этот метаболит, локализованный в ядрах, принимает участие в регуляции генной активности. Гидроксилированные формы витамина D3 способствуют минерализации тканей, а также нормальному функционированию паращитовидных желез. [c.99]

В случае негативной регуляции белок-рецептор связывается с участком, расположенным рядом с промотором, и подавляет активность РНК-полимеразы. Альтернативный способ регуляции генной активности основан на действии белков-активаторов, усиливающих активность РНК-полимеразы. У Е. соИ такая позитивная регуляция играет важную роль в активации транскрипционных единиц, обладающих относительно слабыми промоторами, которые сами по себе плохо связываются с полимеразой. Присоединение белка-активатора к специфической последовательности ДНК, расположенной недалеко от промотора, облегчает посадку РНК-полимеразы, что в конечном итоге приводит к повышению вероятности транскрипции. [c.186]

Наоборот, в отнощении ячменя нет столь четких результатов. Если и были получены мутанты, имеющие количественные и качественные отличия по содержанию их запасного белка, то один Riso 56 (или Ног-2са) соответствует мутации структурного локуса Ног-2 [154]. У фасоли также было обнаружено существование доминантного гена, действие которого значительно уменьшает количество продуцируемого фазеолина [16]. Вероятно, что будут выявлены и другие типы модели регуляции. Однако и эти упомянутые результаты обнадеживают и ясно показывают, на какие новые пути ориентированы исследования. [c.61]

Иммуноглобулиновые гены цис-элементы. Отличительным свойством генов иммуноглобулинов (Ig) и рецепторов Т-клеток (T R) является то, что их //wi-действующие регуляторные элементы далеко отстоят друг от друга в геноме клеток зародышевой линии и сближаются в результате рекомбинации на определенных стадиях развития лимфоидных клеток (разд. Ю.б.в). Такие перестройки приводят к перемещению сигналов транскрипции, находящихся на 5 -концах каждого гена Ig, к элементам энхансера, расположенным в интронах, в случае генов как тяжелых (IgH), так и легких (IgL) цепей Ig (рис. 10.67 и 10.68). Аналогичные перестройки приводят к сближению в процессе онтогенеза Т-клеток соответствующих промоторов и энхансеров, которые регулируют транскрипцию генов, кодирующих две полипептидные цепи T R (рис. 10.74). Таким образом, специфичность экспрессии генов Ig и T R регулируется с помощью двух механизмов. Один из них определяет, когда и в каких клетках должны произойти перестройки этот этап является важной предпосылкой активации транскрипции. Второй механизм зависит от взаимодействий между перестроенными элементами и факторами транскрипции, доступность и активность которых дифференциально регулируются в ходе созревания В- и Т-клеток. Здесь мы остановимся на втором способе регуляции генов IgH и IgL(x) в В-клетках. Мы рассмотрим природу и организацию элементов, участвующих в регуляции транскрипции генов Ig, факторы транскрипции, которые связываются с этими элементами, и те молекулярные особенности, которые обусловливают способность факторов активировать транскрипцию. Аналогичные элементы и факторы участвуют в регуляции транскрипции генов а- и Р-цепей T R в Т-клетках. [c.61]

Клетки эмбриона имеют много общего с компьютером, поскольку постоянно получают информацию о своем расположении в данный момент и объединяют эту информацию с поступившей ранее для того, чтобы на каждой стадии развития действовать соответствующим образом Изучение дрозофилы генетическими методами показало, что в образовании и поддержании основного плана строения тела участвует относительно небольшое число (порядка 100) генов, кодирующих главные регуляторные белки, взаимодействующие между собой. В любом многоклеточном организме подавляющее большинство генов (и жизненно важных, и тканеспецифичных), вероятно, регулируются посредством сложных контролирующих цепочек, исходящих от генов главных регуляторных белков. Если в регуляции генов эукариот центральную роль играют механизмы, сильно отличающиеся от бактериальных (например, механизмы, зависящие от прямого наследования структуры хроматина), можно ожидать, что именно эти механизмы контролируют некоторые гены главных белков-регуляторов. [c.220]

Выявление множества разнообразных процессов, вовлеченных в регуляцию экспрессии эукариотических генов, свидетельствует о том, что эта регуляция осуществляется на целом ряде различных уровней. Как видно из приведенных в настоящей главе примеров, многое уже известно о регуляторных центрах в ДНК. Эти знания основаны на структурной информации, полученной с применением рекомбинантных ДНК. В то же время многие аспекты регуляции генов у эукариот остаются неясными. Относительно мало известно о регуляторных молекулах, которые должны взаимодействовать с регуляторными центрами ДНК, а также об эффекторах, оказывающих модуляторное действие на функционирование регуляторных молекул в отношении экспрессии тех или иных генов. Ясно, что многие важнейшие детали регуляции экспрессии эукариотических генов на молекулярном уровне подлежат дальнейшему изучению. [c.244]

Может ли большой избыток некодирующей ДНК высших эукариот поддерживаться в ходе эволюции благодаря той регуляторной пластичности, которую она сообщает организму, содержащему много разнообразных транспозонов То, что известно о регуляторных системах, контролирующих гены высших эукариот, находится в соответствии с этой возможностью. Энхансеры подобно экзонам, но-видимому, действуют как отдельные модули, и активность генов зависит от суммарного влияния на промотор набора энхансеров (рис. 10-73). Транспозоны, перемещая энхансеры по геному, могут способствовать оптимизации регуляции генов в пелях выживания организма в ряду поколений. [c.246]

Наши современные представления о механизмах действия и регуляции генов, а также возможности частичного переноса ДНК от одной бактерии к другой позволяют предпринимать попытки к исправлению генетических дефектов за счет введения людям новых генов. На первый взгляд такая идея может показаться явно фантастичной, однако уже сейчас нам известны вирусы типа SV40, способные включаться в геном животных. Хотя вирус SV40 по своей природе онкогенен, тем не менее можно надеяться получить 8У40-подобные частицы ДНК с нормальными генами, извлеченными (возможно, с помощью других вирусов) из культивируемых клеток. Другая возможность решения этой проблемы состоит в извлечении генов из бактерий или же в введении генов, полученных химическим синтезом, в трансдуцирующие вирусы. [c.294]

La -penpe op служит типичным примером белка-негативного регулятора, при действии которого подавляется экспрессия контролируемых им генов. Действие репрессора в свою очередь контролируется низкомолекулярными эффекторами-в данном случае аллолактозой. В действительности /ас-оперон находится также под контролем белка-позитивного регулятора, вовлеченного одновременно в регуляцию целого ряда различных катаболитных систем Е. соН. Действие этого позитивного регулятора опосредованно контролируется оптимальным источником углерода-глюкозой. Глюкоза ингибирует транскрипцию генов /ас-оперона даже в присутствии лактозы, причем в штаммах I и O " в той же степени, что и в диких штаммах. Это означает, что действие глюкозы не влияет непосредственно на взаимодействие репрессора и оператора. Действие глюкозы реализуется через посредника, в роли которого выступает циклический АМР (с АМР). Содержание сАМР внутри клетки контролируется с помощью двух уравновешивающих друг друга процессов-синтеза при участии аденилатциклазы и деградации под действием фосфодиэстеразы (рис. 15.12). В отсутствие глюкозы наблюдается высокий, а в ее присутствии-низкий уровень с АМР в клетке. Механизм, благодаря которому содержание глюкозы в клетке контролирует уровень сАМР, неизвестен. Тем не менее не вызывает сомнений, что сАМР служит в качестве эффектора, отражающего этот аспект клеточного метаболизма. [c.181]

Экспрессия гена регулируется не только в ходе развития, но также и в течение жизни дифференцированной клетки. Например, клетки кожи меняют свой цвет под действием солнечного света. Структура гена, отвечающего за пигментацию, не изменяется в ответ на освещение просто внеклеточный сигнал, свет, включает этот ген. Еще один пример регуляции генов раковые клетки делятся в таких условиях, когда деление соответствующих нормальных клеток не происходит. Одна из причин состоит в том, что некоторые гены в этих клетках включены (или выключены), тогда как они не должны (или, наоборот, должны) работать. [c.11]

Необходимо, однако, указать, что регистрация и классификация мутаций у человека никогда не была систематической. Критерии распознавания Х-сцепленных мутаций отличаются от таковых для аутосомных и в особенности для аутосомно-рецессивных мутаций. Смещение подобного рода могло привести к ложным различиям между Х-хромосомой и аутосомами. Тем не менее реальная кластеризация генов с родственными функциями весьма возможна. У дрозофилы, для которой регистрация мутаций является намного более полной, описаны значимые отклонения от случайного распределения мутаций, поражающих различные системы органов [648]. Если при более детальном анализе различие между Х-хромосомой и аутосомами у человека окажется реальным, то уместны следующие вопросы. Связано ли это различие с какими-либо особыми свойствами Х-сцепленных генов в отношении регуляции генного действия Снижают ли эти гены риск возникновения рецессивных леталей вследствие мутаций и является ли это важным селективным преимуществом в ситуации, когда каждый второй индивид-это гемизиготный мужчина, который может быть элиминирован действием рецессивной летали Или, кластеризация является лишь простым отражением эволюционной истории этих генов [c.226]

Синтезированная ДНК подвергается пострепликационной достройке — химической модификации под действием ферментов, использующих для метилирования некоторых остатков аденина и цитозина в качестве источника метильных групп 8-аденозилметионин. При этом образуются 6-ме-тиладенин и 5-метилцитозин (см. главу 8). Количество метилированных оснований невелико (1—8 %) и различается у разных видов организмов. Предполагают, что одной из возможных функций метилирования является регуляция генной активности, что позволяет объяснить сложный и загадочный механизм дифференциации клеток. [c.351]

Описанные случаи внедрения элемента сопровождаются мутациями с самыми разными фенотипическими проявлениями, обусловленными подавлением образования или, наоборот, гиперпродук-цией белка. Можно наблюдать полную или частичную реверсию мутаций к норме, вызванную вырезанием мобильного эле.мента при сохранении в составе хромодомы только одного ДКП. Перемещение мобильных элементов по геному могут способствовать распространению регуляторных сигналов (сайтов инициации транскрипции, сигналов полиаденилирования или энхансеров). Рать мобильных элементов в эволюции систем регуляции. может быть значительной, если принять во внимание, что геном эукариот кодирует транс-действующие белковые факторы, способные специфически регулировать инициацию транскрипции в районе ДКП. [c.230]

Андрогены, главным образом тестостерон и ДГТ, участвуют в 1) половой дифференцировке, 2) сперматогенезе, 3) развитии вторичных половых признаков и структур, 4) анаболических процессах и регуляции генов и 5) характерном для самцов половом поведении (рис. 50.4). Столь большое разнообразие процессов, зависимых от андрогенов, затрудняет подразделение тканей на мишени и не-мишени. В более узком смысле ткани-мишени можно классифицировать в зависимости от того, подвержены ли они действию тестостерона или ДГТ. К классическим клеткам-мишеням ДГТ (имеюшим соответственно наиболее высокую активность 5а-редуктазы) относятся предстательная железа, семенные пузырьки, наружные половые органы и кожа половых органов. Мишени для тестостерона включают эмбриональные вольфовы структуры, сперматого-нии, мышцы, кости, почки и мозг. Специфический андроген, участвующий в регуляции многих других упоминавшихся выше процессов, не установлен. [c.233]

В случае индукции и репрессии исследователь имеет дело с так называемой негативной регуляцией выражения генов. Существует также механизм позитивной регуляции — активация действия генов, которая осуществляется с помощью аллостери-ческих регуляторных белков. Наиболее известные и хорошо изученные примеры такого рода регуляции — это регуляция катаболизма арабинозы и синтеза щелочной фосфатазы у Е. соИ. [c.19]

Как фитохром участвует в световой регуляции генов типа ab В последнее время несколько групп исследователей попытались ответить на этот вопрос, сперва идентифицируя, а затем селективно изменяя г с-действующие регуляторные элементы Реков, активность которых регулируется светом. В этом отно- [c.331]

Наиболее подробно изучена регуляция генов, контролирующих усвоение галактозы и синтеза изозимов кислых фосфатаз у Sa h. erevisiae. Показано, что эти системы регуляции действуют как на уровне транскрипции, так и на посттранскрипционном уровне. При этом осуществляется многоступенчатая, или каскадная, регуляция, в которой участвуют элементы позитивного и негативного контроля, последовательно регулирующие активность друг друга. Целостная схема регуляции действия гена у эукариот пока не построена ни для одной системы. [c.424]

Разработка методов введения генов в зародышевые клетки млекопитаюших является крупнейшим достижением современной биологии. Получаемые при этом трансгенные животные дают возможность изучать регуляцию генов в процессе эмбриогенеза и дифференцировки, исследовать действие онкогенов, наблюдать взаимодействие клеток при формировании иммунной системы и т.д. Само животное представляет собой одновременно экспериментальную систему для выявления эффекта клонированных генов, модель для исследования генетических болезней человека и источник полезных (но чуждых для него) белков. [c.410]

Как объяснить эти явления Конечно, можно предположить, что описанные наследственные эффекты вызваны прямым мутагенным действием химических веществ на половые киетки однако не исключено и то, что соматические мутации генов, вовлеченных в функционирование эндокринной системы, могли быть переданы генам половых клеток. Этот процесс должен был приводить к спонтанным и геноспецифичным изменениям в функции генов в следующем поколении. Еще один способ объяснить полученные данные — предположить, что измененный в результате специфической обработки гормональный статус меняет условия регуляции генов зародышевой линии. Молекулы гормонов из крови проникают в репродуктивные ткани, связываются с рецепторами гормонов в половых клетках, которые в свою очередь, возможно, прямо изменяют уровень активности соответствующих генов, когда они экспрессируются в эмбрионе (этот механизм предложен профессором медицинского факультета U LA Джоном Кэмпбелом ( ampbell)) [4]. [c.169]

Экспрессия самых разных генов может регулироваться путем выбора альтернативных путей сплайсинга. Например, явление альтернативного сплайсинга обнаружено при экспрессии гена, кодирующего основной белок мнелиновых мембран, окружающи.х аксон и обеспечивающих эффективное проведение сигнала на большие расстояния. В результате спла11сннга синтезируются четыре формы основного белка миелина, специальные функции которых пока не исследованы.. Альтернативный сплайсинг обеспечивает также разные пути экспрессии генов, кодирующих патипептидные гормоны, белки ионных каналов клетки, а также ядерные белки, участвующие в регуляции действия генов, определяюши.х ключевые стадии развития. [c.183]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология