Циклопептиды синтез

СИНТЕЗ ПЕПТИДОВ И ЦИКЛОПЕПТИДОВ [c.487]

Аминокислоты в циклическом пептиде нумеруются таким образом, что первая по алфавиту аминокислота получает номер 1, а последующая нумерация производится по направлению часовой стрелки. Такой способ нумерации неприменим, однако, к схемам синтеза пептидов по часто использующейся системе Швицера особенно это относится к синтетическим аналогам природных циклопептидов. В этих случаях за основу берется аминокислотная последовательность линейного пептида, из которого был получен соответствующий циклопептид. [c.15]

В задачу исследования входил поиск путей и методов выделения и идентификации такого рода соединений, анализа функциональных групп, установления молекулярного веса, аминокислотного состава, порядка чередования аминокислотных остатков в молекуле пептида и, наконец, разработка путей встречного синтеза пептидов п циклопептидов с окончательным установлением структурной формулы антибиотика. [c.391]

Синтез циклопептидов и их свойства [c.404]

Для отделения циклопептидов от линейных пептидов впервые применен электрофорез на бумажном порошке, выход составляет 50%. Этим путем был осуществлен синтез ряда циклопептидов из три-, тетра- и гексапептидов и исследованы свойства полученных соединений. [c.404]

Использование а-аминоизомасляной кислоты в пептидном синтезе позволяет повысить ферментативную устойчивость пептидных препаратов и их растворимость. Применение упомянутой кислоты особенно перспективно в дизайне циклопептидов, имеющих Зю-спи-ральную структуру, р-изгибы и другие структурные элементы. Открываются новые возможности в синтезе биологически активных пептидов. [c.63]

Антибиотики-патипептиды являются преимущественно циклопептидами, состоящими из. /- и -аминокислот. Из них наиболее важными являются грамицидины и полимиксины. В последние годы осуществлен синтез грамицидина, благодаря чему уточнен его химический состав и строение. Многие [c.738]

Примером синтеза гетеродетного циклопептида может служить син тез окситоцина. Ниже приведен синтез, проведенный дю Виньо и Бо данским. Окситоцин получен последовательным нанизыванием амино кислотных остатков со стороны карбоксильного конца молекулы с ис пользованием /г-нитрофениловых эфиров. [c.501]

В циклопептидах с шестью (рис. 59) и большим числом остатков возможно образование кот1формации складчатого листа. Наиболее яркий пример — антибиотик грамицидин S (см. с. 285). В процессе синтеза грамицидина S (Р. Швицер, 1957) была впервые обнаружена так называемая реакция удвоения, представляю1цая собой частный случай реакции циклоолигомеризации [c.108]

Тем не менее некоторые идентифицированные пептидные фраг-манты — Phe-Val-Phe, Phe-Phe-Ala, Phe-Val-Ala и Phe-Phe-Phe — не соответствовали этой структуре. Происхождение таких вводя-ших В заблуждение пептидных фрагментов объяснялось на основе предположения о том, что при кислотном гидролизе циклопептида в метаноле образуется циклический пептид с меньшим размером цикла, а остальная часть молекулы затем элиминируется. Реакция вызывается трансаннулярными взаимодействиями и приводит к образованию новой пептидной связи, отсутствовавшей в исходном пептиде. Если затрагиваются только две аминокислоты и элиминируется меньшая часть цикла, то может образоваться дикетопиперазин. Сочетание методов ГЖХ и масс-спектрометрии с жидкостной хроматографией использовали Байер и Кениг [18] в исследовании последовательностей пептидного синтеза, проведенного по методу Меррифилда [31]. [c.171]

Линейный пептид, способный к циклизации, можно получить двумя путями активированием карбоксильной группы свободного пептида или отщеплением N-защитной группы после того, как карбоксильная группа уже активирована. Естественно, в любом случае оказывается необходимым высокое разбавление. На практике чаще применяют второй путь. Большинство синтетических циклопептидов получено методом активированных эфиров, т. е. путем отщепления N-защитной группы у активированного эфира N-защищенного пептида. При снятии аминозащитной группировки образуется соль по аминогруппе, которая временно предохраняет последнюю от немедленной реакции с активированной карбоксильной группой. Чаще всего применяли следующие комбинации цианметиловый эфир и тритильная группа [1341, 2018, 2030, 2031, 2517], п-нитрофениловый эфир и тритильная группа [2026, 2028, 2029], /г-нитрофениловый эфир и г/ ег-бутилоксикарбонильная группа [377, 2033] и п-нитрофениловый эфир и бензилоксикарбонильная группа [1341, 1871, 2010, 2031, 2106]. Выделение свободного эфира пептида из его соли осуществляли добавлением к реакционной смеси основания, обычно пиридина [377, 1341, 2010, 2018, 2031, 2106, 2517, 2533] или суспензии карбоната магния [1214, 1215]. Для циклизации использовали и азидный метод в этом случае исходным соединением служил азид карбобензоксипептида, причем карбобензоксигруппу после разбавления отщепляли каталитическим гидрогенолизом [2568]. Поскольку гидразиды реагируют с азотистой кислотой быстрее, чем амины, можно также непосредственно получить азид свободного пептида из соответствующего гидразида. В ходе этого превращения аминогруппу необходимо защищать солеобразованием, т. е. реакционная смесь должна быть в достаточной степени кислой. Свободный аминоазид выделяют добавлением водного раствора бикарбоната натрия [2003, 2072, 2615, 2623, 2624, 2634]. Получаемые из свободных пептидов хлор-гидраты хлорангидридов пептидов также пригодны для циклизации. В этом случае циклизацию обычно проводят, добавляя триэтиламин к раствору хлоргидрата хлорангидрида пептида в диметилформамиде [1870]. Хлорангидридный метод оказался очень полезным при синтезе циклических пептолидов. Худшие, результаты получаются при циклизации методом смешанных ангидридов [302], так как промежуточные соединения, как правило, плохо растворимы в органических растворителях. Напротив, [c.347]

Имеются многочисленные сообщения о том, что аминокислоты и пептиды могут превращаться в белки под действием протеолитических ферментов. Синтетические белки, полученные таким способом, были названы пластеинами. Тщательное повторение этих опытов с использованием усовершенствованной техники [12] и иммунологических методов анализа [13] показало, что некоторые из веществ, образующихся при подобной обработке, являются пептидами или циклопептидами [14] с низким молекулярным весом. В некоторых из опубликованных опытов образование белков было обусловлено размножением бактерий или илесеней. Это видно из того, что аминокислотный состав образовавшихся при этом белков отличается от состава аминокислот белков, подвергнутых обработке протеолитическими ферментами. С другой стороны, при действии химотрипсина на смесь пептидов, присутствующих в пептоне Витта, наблюдается настоящий синтез белка [15]. Химотрипсин катализирует также образование пептидов из эфиров аминокислот [16]. Энергия, необходимая для этой эндергонической реакции, доставляется одновременно протекающим процессом превращения части эфиров аминокислот в свободные аминокислоты [16]. [c.384]

Ранее неоднократно высказывались предположения о возможности существования циклопептидных структур в молекуле белка. По мнению Д. Л. Талмуда, основной единицей белковой структуры является циклопептид ( кольчатая цепь ), состоящий не менее, чем из шести аминокислотных остатков. Образование такой структуры не требует никаких иных связей, кроме пептидной. Важным моментом в образовании такого циклопептида является участие в его стабилизации боковых цепей составляющих его аминокислот. Поскольку синтез такой кольчатой цепи происходит в водном растворе из аминокислот, боковые цепи которых составлены из некоторого количества углеводородных звеньев, весьма важно учитывать их взаимодействие друг с другом, обусловливаемое гидрофобностью. Энергия взаимодействия боковых цепей друг с другом, рассчитанная Л. Полингом для инсулина (из расчета, что молекула инсулина состоит из 288 аминокислотных остатков), была приблизительно равна 600 ккал1моль. Взаимодействие гидрофобных групп боковых цепей циклопептида, по-Д. Л. Талмуду, должно привести к тому, что все боковые группы окажутся по одну сторону от плоскости сечения кольчатой цепи. Это служило возможным объяснением одного из самых труднообъяснимых свойств белка, а именно построения его из аминокислот одной и той же оптической конфигурации ( -формы). Только при правильном чередовании О- и 1-изомеров аминокислот можно было бы представить себе другой способ построения аналогичного циклопептида, но в этом случае в гидролизатах находилось бы значительное количество )-аминокислот, чего на самом деле не отмечено до настоящего времени. Если же аминокислоты разной оптической конфигурации расположить по одну сторону полипептидной [c.120]

Третий путь синтеза Ьуз -Ьуз -грамицидина С также предложен Швицером и Зибером [2033] (ср. [1999]). Поскольку отщепление №-тозильной группы часто протекает с плохим выходом, то использовали другую комбинацию защитных групп, (рис. 107) и в реакцию циклизации вводили пентапептид Н-ь-Val-L-Lys(MZ)-L-Leu-D-Phe-L-Pro-OPhN02 НС1 (G 1—5). Последний получали конденсацией B0 -L-VaI-L-Lys(MZ)-NHNH2 (С 1—2) с L-Leu-D-Phe-L-Pro-OMe (С 3—5), гидролизом продукта конденсации (D 1—5) в щелочной среде, взаимодействием полученного ВОС-пептида (Е 1—5) с ди-( -нитрофенил)-сульфитом в пиридине с образованием соответствующего эфира (F 1—5) и наконец отщеплением грег-бутилоксикарбонильной группы под действием 3,4 н. раствора хлористого водорода в этилацетате. Продукт циклизация — цикло-[ь- а1-ь-Ьу5(М2)-ь-Leu-D-Phe-L-Pro]2 — был очищен противоточным распределением (четыреххлористый углерод/метанол/вода, 10 9 1) и выделен в кристаллическом виде с 35%-ным выходом. №-М2-Защитные группировки отщепляли путем обработки защищенного циклопептида бромистым водородом в ледяной уксусной кислоте в те-.чение 1 час 15 мин при 40° цикло-[ь-Уа1-ь-Lys-L-Leu-o-Phe-L-Рго]2 2НВг Н2О образовался с выходом 90%. Выделенное со- [c.534]

Синтез фрагментов фаллоидина осуществлен в соответствии с первоначально предложенной для него структурой (ср. [2552]). В качестве исходного соединения для синтеза модельного сульфида (D) (рис. 120) использован bo-Ala-Thr- ys( l)-OH (В), полученный в свою очередь ангидридным методом из bo-L-Ala-L-Thr-OH и натриевой соли цистеина (в атмосфере азота). SH-Группу цистеина хлорировали действием N-хлорсук-цинимида в смеси бензола и хлороформа. Ввиду нестойкости сульфенилхлорид (В) не выделяли, а непосредственно вводили при 0° (в смеси тетрагидрофурана и трихлоруксусной кислоты) в реакцию с H-Ala-Hypro-Try-Ileu-OMe (А), Продукт конденсации (С) выделяли из реакционной смеси в виде соответствующего формиата с помощью препаративного электрофореза на бумаге в буферном растворе, содержавшем муравьиную кислоту. Последующая циклизация соединения (С) путем образования пептидной связи между остатками цистеина и аланина с помощью N, N -дициклогексилкарбодиимида протекала неудовлетворительно более удачным оказалось использование для этой цели ангидридного метода с применением в качестве растворителя смеси тетрагидрофурана и трихлоруксусной кислоты. Сложноэфирную группировку в продукте циклизации (D) омыляли едким натром в диоксане, а карбобензоксигруппу удаляли действием бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте. Попытки осуществить вторую циклизацию путем создания пептидной связи между освободившимися амино- и карбоксильной группами в циклопептиде (D), которая привела бы к образованию бициклической системы, до сих пор не дали однозначных результатов. [c.588]

Исследование циклопептидов представляет собой одну из наиболее важных областей пептидной химии, так как большое число биологически активных веществ имеют циклопептидную структуру. Разработка методов синтеза циклических пептидов и изучение их свойств представляет задачу большой важности. [c.404]

Из таблицы видно, что лизиновые трипептиды циклизуются с удвоением молекулы и образуют гексациклопептиды с выходом 27—50%. Аналогичные результаты получаются и с другими трипептидами. Наибольший выход циклопептидов получается при циклизации пептидов с Ы-концевым лейцином, наименьший — у глициновых пептидов. По-видимому, конфигурация пептида с Ы-концевым лейцином наиболее благоприятна для замыкания цикла, что может быть использовано при синтезе циклопептидов, антибиотиков и других природных соединений. [c.404]

Несмотря на целый ряд работ по синтезу грамицидина С 1 и его аналогов тироцидина А 1 , а также по моделышм синтезам различных циклопептидов в целом химия циклических пептидов изучена недостаточно. [c.133]

Метод характеризуется общим выходом дикетопиперазина 49%, в синтезе используется доступное сырье. Твердофазный синтез сарко-зинсодержащих циклопептидов обсужден в [23]. [c.26]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология