Азидный метод синтеза пептидов

Замещение азидогруппы на аминогруппу лежит в основе весьма важного азидного метода синтеза пептидов, при котором не наблюдается рацемизации [c.119]

Азидный метод. Метод Т. Курциуса находит широкое применение в синтезе пептидов. [c.139]

Образование пептидной связи. Для проведения реакции необходимо повысить электрофильность атома углерода карбоксильной группы или нуклеофильность аминогруппы аминокислоты. Большинство известных методов синтеза пептидов основано на активации карбоксильной группы (карбодиимидный, азидный методы, метод смешанных ангидридов и ряд других). [c.53]

Азидный метод синтеза пептидов 320 Дзот [c.342]

Основные побочные реакции при азидном методе синтеза пептидов известны достаточно давно (ср. [1942, 19426]) так, некоторые из них обусловлены перегруппировкой азида в изоцианат (6) [c.125]

Особое значение в синтезе пептидов имеет выбор таких защитных и активирующих групп и условий реакции, при которых не происходит рацемизации, так как в противном случае не только образуется смесь трудно разделимых стерео изомеров, но синтез не достигает основной цели — получения природных соединений. Лучше всего отвечают этому требованию синтезы с применением дициклогексилкарбодиимида (карбодиимидный метод) или этоксиацетилена и азидный метод. Недавно было обнаружено, что пептиды подвергаются наименьшей рацемизации, если проводить синтез последовательным нанизыванием ами- oки лoтныx остатков со стороны карбоксильной группы. [c.496]

Метиловые эфиры (-ОМе) и этиловые эфиры (-ОЕ1) применялись в пептидном синтезе уже Фишером и Курциусом. Снятие этих защит по окончании пептидного синтеза проводят мягким щелочным гидролизом в диокса-не, метаноле (этаноле), ацетоне, ДМФ с добавлением различных количеств воды. Названные алкиловые эфиры следует применять для синтеза коротких пептидов, так как с ростом цепи гидролитическое расщепление затрудняется, а применение жестких условий гидролиза повышает опасность побочных реакций. Следует избегать избытка щелочи, в противном случае может произойти рацемизация и другие побочные реакции. Оба алкильных эфира устойчивы к гидрогенолизу и мягкому ацидолизу. При гидразиноли-зе они переходят в гидразиды, что можно использовать для дальнейшей конденсации фрагментов с помощью азидного метода. При аммонолизе метиловые и этиловые эфиры дают амиды. Это применяют в тех случаях, когда С-концевая аминокислота должна нести амидную группу. [c.117]

Аналогично использованию многих уретановых производных для защиты аминогрупп существует целый набор простых эфиров, которые можно использовать для защиты карбоксильной группы. Так, бензиловые эфиры (расщепляемые гидрогенолизом илн сильными кислотами) и г/ ет-бутиловые эфиры (расщепляемые кислотной обработкой, но в более мягких условиях) нашли широкое применение для защиты С-терминальиых и боковых карбоксильных групп в производных аминокислот и пептидов. Подобным образом могут быть использованы некоторые содержащие заместители в кольце бензиловые и другие сложные эфиры, аналогичные урета-нам, приведенным в табл. 23.6.1. Эфиры с простыми алкилами (метил или этил), расщепляемые омылением, находят лишь ограниченное применение для защиты карбоксильной функции. Хотя производные пептидов со сложноэфирной группой на С-конце существенно более электрофильны, чем обычные алифатические сложные эфиры (благодаря электронооттягивающим свойствам а-кар-боксамидного заместителя), условия для их расщепления в щелочной среде слишком жестки для пептидов, за исключением самых простых. В общем случае они также непригодны для защиты карбоксильной функции в боковой группе (см. разд. 23.6.2.3) соответствующие уретаны в этих условиях продвергаются внутримолекулярной циклизации в производные гидантоина (см. разд. 23.6,2.1) вместо обычного гидролиза. Тем не менее метиловый и этиловый эфиры являются важными промежуточными продуктами для получения С-терминальных гидразидных производных для продолжения пептидного синтеза азидным методом (см. разд. 23.6.3.4). [c.380]

Основной вывод этих исследований заключается в том, что методы дают незначительную степень рацемизации или вообще ее не дают при условии использования защитных групп уретано-вого типа, таких, как карбобензоксигруппа. Исключение составляют методы цианметиловых эфиров и тиофениловых эфиров в ледяной уксусной кислоте, дающие соответственно 2 и 29% рацемизации. Напротив, всем методам с М-ацильными защитными группами, подобными М-трифторацетильной, за исключением азидного и метода виниловых эфиров, присуща большая или меньшая рацемизация. Степень рацемизации зависит от растворителей, температуры реакции и метода присоединения метилового эфира ь-валина. Степень рацемизации меньше, если добавляется свободный эфир, а не эфир, полученный из хлоргидрата действием триэтиламина, так как в растворе всегда частично остается хлоргидрат триэтиламина, количество которого зависит от природы растворителя. На основании высокой степени рацемизации, обнаруженной при добавлении имидазола или Ы-бен-зилимидазола в карбодиимидном методе, сделан вывод о том, что синтез гистидинсодержащих пептидов должен проводиться только с ациламинокислотами уретанового типа или азидным методом с М-ацилпептидами. [c.176]

Трифторацетиламинокислоты нашли применение в синтезах пептидов хлорангидридным [2490, 2493], азидным [2496] и фос-форазо-методами [2496], а также методами с использованием хлорокиси фосфора [2497] и цианметиловых эфиров [2503]. Пептиды можно получить также на основе внутримолекулярных ангидридов трифторацетиласнарагиновой и трифторацетилглу-таминовой кислот [2478, 2490, 2496]. Синтез оптически чистых пептидов, исходя из симметричных ангидридов трифторацетил-аминокислот, из-за опасности образования азлактонов, возможен лишь в случае соответствующего производного Ь-пролина [2490]. [c.33]

Синтез пептидов с фталиламинокислотами можно осуществить хлорангидридным [848, 1233, 2062, 2339] и ангидридным [214, 284, 1239, 1354, 1986] методами, а также с помощью К, М -дициклогексилкарбодиимида [2064], -нитрофениловых эфиров [230, 265] и внутримолекулярных ангидридов глутаминовой и аспарагиновой кислот [1241, 1242]. Азидный метод можно использовать на основе применения замещенных гидразидов ([1024, 1027] см. гл. И, Б, I). [c.38]

Эфиры карбобензоксиаминокислот имеют большое значение как исходные соединения для синтеза пептидов азидным методом. Их можно приготовить этерификацией карбобензоксиаминокислот, однако лучше получать карбобензоксилированием эфиров аминокислот. Реакцию можно проводить в различных условиях в хлороформе в присутствии триэтиламина [1052], в этилацетате или хлороформе с окисью магния [774, 2148], в гетерогенной смеси хлороформ — вода в присутствии окиси магния [201] или едкого натра и карбоната натрия [86, 192]. Эфиры карбобензоксиаминокислот в ряде случаев плохо кристаллизуются, однако и без дальнейшей очистки их можно использовать для получения гидразидов [201, 2148]. Во время карбобензоксилирования часто наблюдается образование побочных продуктов реакции, обусловленное присутствием избытка карбобензоксихлорида избыток последнего разрушают добавлением пиридина. Образующийся при этом хлористый бензил необходимо удалить перед получением гидразида [1957]. [c.53]

Чувствительность грег-бутилоксикарбонильной группы к действию кислот необходимо особенно учитывать при получении соответствующих N-защищенных аминокислот, поскольку последние часто осаждают кислотами из их щелочных растворов это справедливо и в отношении синтеза пептидов. Для удаления избытка амипокомпонента лучше всего использовать лимонную кислоту [2033, 2036]. При получении азидов в сильно кислых средах в процессе реакции следует поддерживать низкую температуру (от —5° до —30°). Это достигается при использовании модификации азидного метода, предложенной Хонцлом и Рудингером [1058]. Эти авторы при синтезе пептидов через азид применяют безводные растворители, что позволяет поддерживать достаточно низкую температуру (ср. стр. 126). [c.71]

Защита карбоксильной группы путем ее перевода в соответствующий сложный эфир, рассмотренная в предыдущем разделе, в известном смысле способствует активации карбоксильной функции. Обратимся теперь к С-защитным группировкам, являющимся производными гидразина. Гидразидная группа как таковая неприменима для защиты карбоксильной функции, поскольку в ее присутствии невозможно осуществить селективное ацилирование аминогруппы [2637]. В связи с этим для предотвращения побочных реакций используемые для синтеза гидразидов производные гидразина предварительно блокируют подходящей N-защитной группой. Такой прием позволяет легко осуществить переход к соответствующему гидразиду и, кроме того, делает возможным дальнейшее использование азидного метода, например в случае высших пептидов, чрезвычайно лабильных к гидразинолизу. Замещенные гидразиды целесообразно применять также в комбинации с фталильной группой, крайне чувствительной к гидразинолизу, и трифторацетильной группой, отщепляющейся при действии гидразина, что объясняется его сильно основными свойствами. Наличие гуанидиновых группировок в пептидах, содержащих остатки аргинина [890] или нитроаргинина [292], является причиной побочных реакций во время гидразинолиза в этом случае применение азидного метода также возможно лишь при использовании защищенных гидразидов. Необходимость введения дополнительной N-защитной группы является недостатком рассматриваемого метода. При выборе этой группы следует иметь в виду возможность селективного удаления любой другой защитной группировки, присутствующей в данном пептиде. Расщепление гидразидной связи с образова- [c.103]

Курциус исследовал возможность образования пептидов путем реакции (аналогичной реакции Шоттена — Бауманна) аминокислот или их эфиров с азидами ациламинокислот. Приблизительно в то же самое время Фишер предложил для синтеза пептидов хлорангидриды карбэтоксиаминокислот. Однако избирательное отщепление указанной N-защитной группы оказалось невозможным с аналогичными трудностями встретился Курциус при использовании бензоильной группы. Необходимо отметить, что все пептиды, синтезированные двадцать лет спустя Бергманном и его школой, были получены по одному из этих двух методов. Азидный метод до сих пор весьма широко при- [c.116]

Азидный метод. При использовании азидного метода может встретиться ряд осложнений. Тем не менее его значение в синтезе пептидов исключительно велико, главным образом потому, что при реакциях конденсации азидным методом до сих пор не отмечено случаев рацемизации [1021, 1033]. Реакция протекает в несколько стадий азиды (5) получают из эфиров N-за-щищенных аминокислот или пептидов (4) через соответствующие гидразиды путем обработки последних азотистой кислотой, а затем вводят в реакцию с аминокомпонентом [c.120]

В тех случаях, когда образование гидразида не может быть достигнуто обычным путем, соответствующий азид получают реакцией хлорангидрида N-защищенной аминокислоты с азидом натрия или дициклогексиламмония [724, 2496]. Однако значительно большие преимущества дает использование замещенных гидразинов, содержащих в качестве заместителя N-защитную группировку. N -Замещенные гидразиды представляют собой специфическую защитную группу для карбоксильной функции, наличие которой позволяет осуществлять дальнейшее построение пептидной цепи с N-конца. С другой стороны, после селективного отщепления N -защитной группировки, блокирующей гидразидную функцию, последнюю можно использовать для наращивания пептидной цепи с С-конца с помощью азидного метода. Этот прием нашел применение в синтезе ряда природных пептидов [292, 890, 2038, 2236]. [c.123]

Цан и сотр. [1946, 2618, 2626, 2629, 2636, 2637] и Шнабель [1938—1940] синтезировали пептиды, содержащие глицин и аланин, и использовали их для получения рентгенографических и ИК-спектральных данных в работах по химии фиброина щелка (ср. [1472, 2176, 2675]). Для получения стерически однородных веществ некоторые из соединений оь-ряда подвергали разделению на оптические антиподы. В этих синтезах применяли преимущественно азидный метод. В качестве защитных групп использовали карбобензоксигруппу и бензиловые эфиры (1). Н-5ег-01у-А1а-01у-А1а-01у-0Н (ОЬ, ОЬ, ОЬ) [1938, 2636] [c.191]

Синтез пептидов осуществляли методом активированных эфиров последние были получены при раскрытии оксазолонового кольца соответствующим спиртом [2080]. Применяли также азидный [59] и карбодиимидный [59] методы. Щелочной гидролиз сложных эфиров и каталитический гидрогенолиз бензиловых эфиров приводили к М-защищенным свободным кислотам [59, 2080]. При всех этих реакциях образуются только рацемические соединения. В некоторых случаях диастереомеры разделяли фракционной кристаллизацией [59]. [c.196]

Блокирование второй карбоксильной группы необходимо в случае большинства методов создания пептидной связи в то же время значительное число у-глутамилпептидов получено азидным методом, исходя из производных глутаминовой кислоты с незащищенной а-карбоксильной группой. Применение в синтезе пептидов у-гидразида карбобензокси-ь-глутаминовой кислоты [734, 972, 1370, 2173] описано рядом исследователей [427, 734, [c.248]

Смотреть страницы где упоминается термин Азидный метод синтеза пептидов: [c.176] [c.177] [c.176] [c.177] [c.27] [c.262] [c.262] [c.685] [c.86] [c.139] [c.221] [c.641] [c.23] [c.29] [c.43] [c.80] [c.106] [c.199] [c.199] [c.202] [c.204] [c.210] [c.224] [c.226] [c.227] [c.234] [c.238] [c.248]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология