Пептиды оптически активные, синтез

Это особенно неприятная побочная реакция, поскольку она обычно приводит к рацемизации хирального а-центра. Рацемизация остатков индивидуальных аминокислот в полипептидах часто приводит к образованию практически неразделимых смесей диастереомеров. Кроме того, биологические свойства пептидов, создание которых чаще всего является целью пептидного синтеза, обычно критическим образом зависят от правильности стереохимии. Хотя и имеется много возможных механизмов рацемизации производных а-аминокислот, возможно, что в отсутствие особых эффектов боковой группы или заместителя при азоте, наиболее существенный процесс — это образование оксазолона [3]. Исчезновение оптической активности оксазолонов (1) обычно приписывается возникновению резонансно стабилизованного аниона схема (4) и, следовательно, способ активации долл<ен быть избран с больщой осторожностью, и притом так, чтобы свести к минимуму образование оксазолона. На образование оксазолона оказывает сильное влияние природа Л/-ацильного заместителя, а также растворитель и сила основания. При планировании пептидного синтеза все эти факторы долл<ны быть приняты во внимание. [c.370]

Эти синтетические аминокислоты оптически неактивны, поэтому их необходимо разделять на антиподы, если целью является получение оптически активных веществ для сравнения с природными кислотами или для синтезов пептидов (разд. 37.10). [c.1045]

Однако цель большей части работ по синтезу пептидов заключается в получении соединений, идентичных природным. Метод, пригодный для осуществления этой цели, должен позволять соединять оптически активные аминокислоты в цепи заданной длины и с заданной последовательностью звеньев. Синтезы такого рода не только подтвердили конкретные структуры, приписанные природным пептидам, но и позволили окончательно доказать (и это имеет фун- [c.1050]

Этим путем с высокими выходами были получены различные пептиды высокой оптической чистоты. Метод применим также для синтеза оптически активных эфиров аминокислот. [c.196]

Синтез пептидов связан с рядом существенных трудностей. Прежде всего, необходимы чистые энантиомеры — оптические активные изомеры -ряда ( -конфигурации) а-аминокислот. Кроме того, требуются специальные приемы для осуществления последовательного образования пептидных связей а нужной нам последовательности а-аминокислот защита аминогрупп, активация карбоксильных групп, отщепление защитных групп, множество специальных реагентов. [c.630]

Указанные защитные группы вводят в аминокислоты или в эфиры аминокислот общепринятыми методами с помощью соответствующих хлорангидридов. Эти блокирующие группировки были использованы в синтезе ряда пептидов с помощью азид-ного метода и через смешанные ангидриды. Защитные группировки удаляли после гидролиза сложноэфирных связей. При использовании оптически активных аминокислот рацемизации не наблюдалось. Рассмотренную реакцию расщепления можно также применить для ступенчатой деградации пептидов [1051]. [c.49]

Реакция рацемических 5-оксазолонов с эфирами (5)-амино-кислот в присутствии триэтиламина приводит к оптически активным пептидам (рис. 7-8) [54]. Хотя эту реакцию, строго говоря, нельзя квалифицировать как асимметрический синтез, так как оба хиральных центра в пептиде уже присутствуют в исходных соединениях, она приводит к тому же результату, поскольку более чем 50% [c.383]

Такая связь, вероятно, станет более очевидной, когда окажется возможным исследовать промежуточные пептиды, более сложные, чем дипептиды. Работа Зангера с сотрудниками позволяет детально выяснить структуру пептидных цепей в настоящее время имеются также методы быстрого и эффективного синтеза оптически активных пептидов (см. статью II). В связи с этим можно надеяться, что развитие этой области исследования пойдет быстрым темпом. [c.265]

Хроматография оптических изомеров (особенно энантиомеров) представляет особый интерес как метод определения степени рацемизации аминокислот в ходе пептидного синтеза и анализа природных пептидов, содержащих остатки О-аминокислот. Для газохроматографического разделения таких изомеров либо используют оптически активную неподвижную фазу, либо в молекулы анализируемых производных вводят второй асимметрический центр и получают таким образом пары диастереомеров. [c.79]

При планировании и осуществлении многостадийных [ синтезов следует учитывать стереохимические аспекты, возникающие при необходимости получения определенных геометрических (цис-, транс-) или оптических изомеров Зачастую это является самым сложным и тонким аспектом многостадийного синтеза Обеспечение структурной и стереохимической (особенно трудно) точности, продемонстрированной при синтезе сложнейших природных физиологически активных веществ, характеризует высшие достижения органического синтеза Благодаря блестящим работам Р Вудворда и других современных исследователей удалось внедрить в практику синтетические аналоги ряда природных соединений, например, витаминов, стероидов, антибиотиков, алкалоидов, пептидов [c.747]

Разделение рацемических смесей соединений, содержащих асимметрические центры, на оптические антиподы является весьма трудной задачей, имеющей большое научное и практическое значение. Достаточно указать на важность получения различных фармацевтических препаратов в оптически чистых формах для выяснения связи их физиологической активности со стерической конфигурацией и влияния последней на течение биохимических процессов. Бурное развитие работ по химии пептидов и особенно по поиску промышленных путей синтеза -аминокислот делает задачу разработки эффективных методов разделения рацематов в высшей степени актуальной. [c.49]

Уже Бергман и др. интенсивно применяли Ы-ацетиламинокислоты для целенаправленного синтеза пептидов. Оптически активные исходные продукты для образования пептидной связи они получали ацетилированием эфиров аминокислот уксусным ангидридом и последующим омылением. Амидная группировка, выступающая в этом случае как защитная группа, структурно аналогична пептидной связи. Поэтому не было неожиданным, что селективное отщепление этого ацильного остатка не удавалось. Подобные эксперименты проводили еще Курциус с бензоильной группой и Фищер с хлорацетильной группой. [c.102]

Карбобензоксипроизводные. — Следующей проблемой был синтез оптически активных пептидов путем образования связи между карбоксильной группой природной L-кислоты А и аминогруппой -кислоты Б. Задача заключается в умении защитить аминогруппу кислоты А при получении хлорангидридов для конденсации аминокислоты А с кислотой Б. Однако обычные ацильные группы непригодны в качестве защиты, так как при гидролитическом удалении защиты расщепляется и пептидная связь. [c.675]

При синтезе длинноцепочечных оптически активных пептидов отсутствие рацемизации в ходе конденсации имеет решающее значение, так как стереоизомеры крупных фрагментов почти невозможно разделить с помощью таких операций очистки, как кристаллизация, иоиообмениая хроматография и др. Оптическая чистота синтетических пептидов зависит от степени рацемизации на каждой стадии конденсации. Если представить себе, что на каждой стадии синтеза рацемизация составляет только 1%, то после 100 конденсаций продукт будет содержать всего 61% желаемого стерео-изомера. Этот пример показывает, какое огромное значение имеет проблема рацемизации при пептидных синтезах. Поскольку целью пептидных синтезов является получение биологически активных пептидных и белковоподобных веществ, биологическая активность которых зависит от оптической чистоты, то следует уделять особое внимание вопросам снижения рацемизации при пептидных синтезах. [c.170]

Трифторацетильная группа применяется с 1952 г. в синтезе пептидов 110, 145, 198—207, 209—212]. Эту группу лучше всего вводить с сохранением оптической активности путем взаимодействия т оэтилового эфира трифторуксусной кислоты [1451 или фенило го эфира трифторуксусной кислоты 119, 211] с аминокислотами. Установлено [145], что первый из этих реагентов реагирует преимущественно с -аминогруппой лизина или орнитина. [c.182]

Э. Фишеру удалось получить (совместно с его учеником О. Варбургом) Ь-а-6ромпропионилхлорид и перейти к синтезу оптически активных пептидов. Им было установлено, что превращение производных а-галогенкарбоновых кислот в производные аминокислот может протекать как с сохраиею ем конфигурации, так и с ее обращением (впоследствии это явление было названо вальденовским обращением, по имени П, И. Вальдена). [c.126]

Удаление защитных групп обработкой натрием в жидком аммиаке может сопровождаться отщеплением S-метильной группы, которую затем можно снова ввести алкилированием иодистым метилом [350, 583]. В ряде случаев при синтезе высших пептидов, а также некоторых ди- и трипептидов такое повторное S-метилирование не описано [1021, 1033]. Бреннер и Пфистер [350] наблюдали полную потерю оптической активности при декарбобензоксилировании СЬо-L-Met-L-Met-L-Met-OHдействием натрия в жидком аммиаке. Оптическая активность [c.311]

Недостатком этого метода, так же как и многих других, являлась трудность получения оптически однородных продуктов. Дело в том, что а-галоидацил-галоидангидриды имеют а-асимме-трический атом углерода и существуют, по меньшей мере, в двух стереоизомерных формах [201]. В результате реакции оптически активной аминокислоты или пептида с рацемической смесью га-лоидангид идов образуется смесь диастереоизомеров. Снизить выход одного из стереоизомеров можно подбором таких условий, при которых разница скоростей образования диастереоизомеров довольно значительна. Это редкий случай, и поэтому требуется проводать разделение смеси диастереоизомеров дробной кристаллизацией, которую и применял Фишер. Однако, это настолько трудоемкая операция, что он вынужден был направить свое внимание на синтез галоидо-ангидридов оптически активных а-галоидокислот. [c.82]

Брокманн [3] правильно определил, что валиномицин построен из остатков о- и ь-валина, ь-лактата и о-изовалерата однако он считал, что эта последовательность повторяется только дважды. Впоследствии Шемякин и сотрудники показали, что эта последовательность повторяется три раза с образованием додекадепси-пептида [4] (рис. 6.1, В) и подтвердили это синтезом [5]. Они синтезировали обширный ряд аналогов валиномицина и показали, что даже небольшие йзменения молекулы приводят к потере биологической активности, измеренной по интенсивности процессов, происходящих в митохондриях, либо по их антибиотической активности [5, 6, 9]. И увеличение, и уменьшение повторяющейся последовательности из четырех остатков приводит к потере активности, так же как и инверсия любого оптически активного центра. Для того чтобы активность сохранилась, можно либо только один оптически неактивный глицин заменить на валин, либо произвести инверсию всех оптически активных центров. Раскрытие цикла приводит к потере активности, если даже концевые группы защищены формильной (свободный аминный конец) или этаноламидной (свободный карбоксильный конец) группами. [c.254]

В настоящее время в связи с изучением строения белков путем разложения синтетических пептидов ферментами используют метод карбо-бензоксисоединений. Достоинством метода является относительно легкое получение оптически активных полипептидов, а также возможность синтеза многих из тех полипептидов, которые до сих пор не удавалось гюлучить, при этом реакции идут относительно легко и с хорошими выходами. [c.317]

Наиболее значительных успехов с точки зрения тонкого органического синтеза удалось добиться при использовании двухфазных водно-органических систем для биокаталитической переэте-рификации и в ферментативном синтезе пептидов. В результате реакций переэтерификации, катализируемых различными липазами, стало возможным получать большое число оптически активных сложных эфиров и спиртов или проводить обогащение жиров необходимыми компонентами. [c.65]

В синтезе пептидов помимо оптически активных естественных и модифицированных аминокислот используются также алкилами-нокислоты, не имеющие хирального С-атома а-аминоизомасляная кислота, а-бензилфенилаланин и др. В настоящей главе обсуждаются методы синтеза и использования упомянутых соединений. [c.56]

Однако при синтезе пептидов, содержащих остатки а-бензилфенилаланина и оптически активных изомеров аминокислот, наблюдается рацемизация [44, 123]. [c.65]

Итак, проведен обширный подбор металлокомплексных катализаторов на основе хиральных фосфиновых лигандов. Многие из них получены из доступных оптически активных соединений (винная кислота, ментол, оксипролин, аминоспирты, аминокислоты, моносахариды и др.). При использовании названных катализаторов синтезирован ряд аминокислот и пептидов из их прохиральных предшественников. В некоторых случаях достигнута высокая энантиоселективность реакций образования аминокислот и дипептидов. К сожалению, имеющиеся знания в области энантиоселективного гидрирования не позволяют осуществить целенаправленный подбор катализаторов. Как в других областях катализа, так и в области синтеза катализаторов энантиоселективного гидрирования подбор катализаторов осуществляют главным образом эмпирическим путем. Найдены высокоэнантиоселективные катализаторы гидрирования производных дегидроаминокислот и их азлактонов. В ряде случаев недостаточно оценено влияние условий реакции на ход процесса. [c.201]

Оказалось, однако, что активность синтезированного таким образом декапептида составляет всего лишь 1 % активности природного гормона. Сравнение удельного оптического вращения промежуточных соединений с удельным вращением тех же соединений, синтезированных другими исследователями, показало, что при синтезе тетрапептида Pro-Phe-His-Leu, осуществленном путем последовательного наращивания пептидной цепи, начиная с N-конца, имела место рацемизация. Действительно, в продуктах гидролиза свободного тетрапептида, разделенных с помощью ионообменной хроматографии, обнаружен лишь рацемический фенилаланин. Чреввычайно низкая активность синтетического УаР-ангиотензина I, составлявшая всего лишь 1 % активности природного соединения, может быть объяснена, по мнению Эллиотта, тем, что получающийся в качестве примеси Val -D-Phe -ангиотензин I является мощным ингибитором all-L-соединения, или тем, что на последующих стадиях синтеза относительное количество а11-ь-пептида резко снижается. [c.57]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология