Метод активированных эфиров

Метод активированных эфиров [c.146]

Уже при зарождении синтетической пептидной химии для образования пептидной связи использовалась ацилирующая способность метиловых и этиловых эфиров аминокислот. Первые работы, проведенные Курциусом и Фищером, хотя и не получили практического применения, однако способствовали пониманию того, что эфиры ацилированных аминокислот и пептидов являются активированными соединениями. Спустя примерно 80 лет Виланд и сотр. (257], применив для образования пептидной связи тиоэфиры N-замещенных аминокислот, сделали метод активированных эфиров достоянием современной пептидной химии. Немного позже Швицеру и сотр. [c.146]

В ранних работах, посвященных этой проблеме [20, 22], с помощью указанного теста изучали следующие методы пептидного синтеза метод активированных эфиров (п-нитрофениловый [c.175]

При проведении реакций с солями аминокислот и пептидов были использованы следующие методы хлорангидридный, азидный, а также метод смешанных ангидридов в последнее время все чаще применяют метод активированных эфиров. Приведенные ниже примеры демонстрируют ряд возможных вариантов при применении указанных методов. [c.110]

Из наиболее употребительных методов надо назвать азидный метод, меюд смешанных ангидридов карбоновых и алкилугольных кислот, метод активированных эфиров и, наконец, карбодиимидный метод, который в своей модифицированной форме (карбодиимид с добавками) наиболее широко используется в синтезах. Именно эти методы подробно обсуждаются ниже. Будут упомянуты еще некоторые методы, имеющие теоретический интерес, а также методы, которые употребляются только в особых случаях. [c.138]

Прн двухстадийном процессе собственно реакции конденсации предшествует активация карбоксильного компонента. В качестве примера можно привести метод смешанных ангидридов. Чаще всего в многочисленных вариантах метода активированных эфиров для активации карбоксильной группы, т. е. для образования активированного эфира, используют какой-либо метод конденсации, обычно это ДЦГК- нли ангидридный метод. Для самой реакции образования пептидной связи справедливы такие же требования к защите, как и при одноступенчатом процессе, за исключением того, что дополнительные карбоксигруппы аминокомпонента могут оставаться назащищеннымн. [c.225]

Особым случаем двухстадийного процесса, имеющим большое практическое значение, является азидная конденсация. В отличие от метода активированных эфиров, здесь активация протекает через промежуточную ступень образования гидразида. Другие чувствительные к гидразину группы в карбоксикомпоненте должны отсутствовать. Азидный метод позволяет осуществить тактику минимальной защиты. Синтезы с незащищенной гид-роксигруппой наиболее важны с практической точки зрения это же отно- [c.225]

Реагенты переэте-ри 1икации (вариант метода активированных эфиров) [c.16]

Для осуществления аминокислотной модификации фурокумариновых кислот был применен широко используемый в пептидной химии метод активированных эфиров. Для активации карбоксильной функции были использованы М-гидрок-сисукцинимидные эфиры, для которых характерна высокая реакционная способность и отсутствие рацемизации при проведении синтеза [2]. Активированный эфир был получен взаимодействием соответствующей кислоты и М-гидроксисук-цинимида с использованием в качестве конденсирующего агента диизопропил-карбодиимида (В1С). [c.46]

С точки зрения пептидной химии кислота DMP-Pyi- является N-защищенной аминокислотой с фталидной защитой. Для активации ее карбоксильной группы нами использовались классические методы комбинаторной химии. Взаимодействием с хлористым тионилом получен соответствующий хлорангидрид. Весьма активный, практически не приводящий к рацемизации N-гидроксисукцинимидный эфир 4 синтезирован с помощью дициклогексилкарбодимида (D ). Эти промежуточные реагенты были выделены и охарактеризованы. Ди- и олигопептидные соединения 5, 6, представленные на схеме, синтезированы методом активированных эфиров [4]. [c.75]

Известные в структурной химии белка способы ферментативного и химического расщепления пептидной цепи и разделение образующихся в результате фрагментов с помощью хроматографической техники позволяют получать гомогенные пептидные блоки. С помощью различных методов можно осуществить целенаправленное изменение нужного фрагмента (укорочение, ул,линение, введение новых остатков и т. п.) и затем собрать из блоков новые, видоизмененные последовательности. Защитные группы при полусинтезе выбираются таким образом, чтобы их введение сохраняло способность производных растворяться в водных и водно-органических растворах. При сборке нужной последовательности из подготовленных пептидных блоков чаще всего используются такие методы, как D /HOB , D /HOSu, а также азидный метод и метод активированных эфиров. Особое внимание уделяется при этом проблеме рацемизации. [c.151]

Блоки были синтезированы связыванием фрагментов, полученных либо линейным, либо конвергентным синтезом. При построении блока (1—12) связывание фрагментов проводили по пролиновы.м звеньям, так как при этом рацемизация минимальна. В большинстве случаев связывание проводилось методом активированного эфира с использованием пептахлорфе-нильных (P P) или /г-нитрофснильных (NP) эфиров. Схема синтеза N-бензилоксикарбонилзащищенного блока 1—12 [Z—(1 — 12)—ОН] приведена ниже. [c.335]

Метод активированных эфиров. Если карбоксильная группа может быть легко переведена в сложноэфирную, способную легко взаимодействовать со свободной аминогруппой, то образование пептидной связи проходит в мягких условиях и с высокими выходами. Были исследованы многие эфиры, в том числе /г-нитрофенильный и тиофенильный, однако наиболее удоб-.ным оказался пентахлорфенильный эфир. [c.332]

Метод активированных эфиров. При конденсации солей аминокислот с активированными эфирами наиболее часто используют п-нитрофениловые эфиры. Имеются также данные о применении тиоэфиров в ряде случаев это дает определенные преимущества, поскольку тиоэфиры довольно устойчивы к гидролитическому расщеплению [996]. Как правило, аминокомпонент добавляют в виде натриевой или триэтиламмониевой соли. Реакцию проводят в смеси хлороформа с этилацетатом [902], а также в смеси воды с тетрагидрофураном или диоксаном [899, 902]. Для предотвращения гидролиза активированных эфиров во время реакции необходимо поддерживать возможно низкое значение pH [899, 902]. [c.111]

Вейганд и Штеглих [2501], а также Вейганд и Келике ([2489] ср. [2711]) предложили принципиально новый подход к использованию свободных аминокислот в синтезе пептидов. Как известно, большинство аминокислот растворимо в ледяной уксусной кислоте при этом цвиттер-ионная форма аминокислот в существенной степени разрушается в результате образования комплекса с растворителем. Реакцию конденсации обычно осуществляют методом активированных эфиров с использованием главным образом тиофениловых эфиров. В качестве защитных групп применяют фталильную и карбобензоксигруппы. Реакцию проводят в ледяной уксусной кислоте при повышенной температуре, причем для ее завершения требуется несколько часов. По бочная реакция ацетилирования наблюдается особенно часто при использовании пространственно экранированных аминокислот. В случае дипептидов отмечено образование дикетопиперазинов. На примере тиофенилового эфира N-защищенного дипептида исследована возможность рацемизации в обычно применяемых условиях рецемизация не обнаружена. [c.111]

Свободные дипептиды были впервые синтезированы Э. Фишером и его сотрудниками путем кислотного или щелочного гидролиза соответствующих дикетопиперазинов. Хотя при кислотном гидролизе самого дикетопиперазина получаются довольно хорошие результаты, для расщепления замещенных дикетопиперазинов необходима обработка щелочами в последнем случае наблюдается значительная рацемизация. Гидролиз несимметричных дикетопиперазинов, как правило, приводит к образованию смеси двух возможных пептидов. Дикетопиперазины легко получаются путем циклоконденсаций следует иметь в виду, что конденсация аминоэфиров может приводить также к образованию линейных цепей. Эта реакция в модифицированном виде широко используется в настоящее время. Поскольку ее можно рассматривать как вариант метода активированных эфиров, то в данном случае целесообразно использовать эфиры, обладающие большей склонностью к аминолизу. [c.116]

Синтез пептидов осуществляли методом активированных эфиров последние были получены при раскрытии оксазолонового кольца соответствующим спиртом [2080]. Применяли также азидный [59] и карбодиимидный [59] методы. Щелочной гидролиз сложных эфиров и каталитический гидрогенолиз бензиловых эфиров приводили к М-защищенным свободным кислотам [59, 2080]. При всех этих реакциях образуются только рацемические соединения. В некоторых случаях диастереомеры разделяли фракционной кристаллизацией [59]. [c.196]

Линейный пептид, способный к циклизации, можно получить двумя путями активированием карбоксильной группы свободного пептида или отщеплением N-защитной группы после того, как карбоксильная группа уже активирована. Естественно, в любом случае оказывается необходимым высокое разбавление. На практике чаще применяют второй путь. Большинство синтетических циклопептидов получено методом активированных эфиров, т. е. путем отщепления N-защитной группы у активированного эфира N-защищенного пептида. При снятии аминозащитной группировки образуется соль по аминогруппе, которая временно предохраняет последнюю от немедленной реакции с активированной карбоксильной группой. Чаще всего применяли следующие комбинации цианметиловый эфир и тритильная группа [1341, 2018, 2030, 2031, 2517], п-нитрофениловый эфир и тритильная группа [2026, 2028, 2029], /г-нитрофениловый эфир и г/ ег-бутилоксикарбонильная группа [377, 2033] и п-нитрофениловый эфир и бензилоксикарбонильная группа [1341, 1871, 2010, 2031, 2106]. Выделение свободного эфира пептида из его соли осуществляли добавлением к реакционной смеси основания, обычно пиридина [377, 1341, 2010, 2018, 2031, 2106, 2517, 2533] или суспензии карбоната магния [1214, 1215]. Для циклизации использовали и азидный метод в этом случае исходным соединением служил азид карбобензоксипептида, причем карбобензоксигруппу после разбавления отщепляли каталитическим гидрогенолизом [2568]. Поскольку гидразиды реагируют с азотистой кислотой быстрее, чем амины, можно также непосредственно получить азид свободного пептида из соответствующего гидразида. В ходе этого превращения аминогруппу необходимо защищать солеобразованием, т. е. реакционная смесь должна быть в достаточной степени кислой. Свободный аминоазид выделяют добавлением водного раствора бикарбоната натрия [2003, 2072, 2615, 2623, 2624, 2634]. Получаемые из свободных пептидов хлор-гидраты хлорангидридов пептидов также пригодны для циклизации. В этом случае циклизацию обычно проводят, добавляя триэтиламин к раствору хлоргидрата хлорангидрида пептида в диметилформамиде [1870]. Хлорангидридный метод оказался очень полезным при синтезе циклических пептолидов. Худшие, результаты получаются при циклизации методом смешанных ангидридов [302], так как промежуточные соединения, как правило, плохо растворимы в органических растворителях. Напротив, [c.347]

Синтез грамицидина С. Линейный декапептид с последовательностью аминокислотных остатков грамицидина С синтезирован в ряде лабораторий [685—687, 692, 957, 958, 1986, 2251]. Швицер и сотр. [2026—2028, 2693, 2698, 2699] разработали удовлетворительные методы циклизации линейных пептидов и этим путем получили грамицидин С. Таким образом, впервые был осуществлен полный синтез антибиотика циклопептидной природы схемы синтеза приведены на рис. 105 и 106. Исходные пептиды СЬо-L-Val-L-Orn (Tos)-ОМе (Е 1—2) и bo-L-Leu-o-Phe-L-Pro-OMe (Е 3—5) получали с использованием метода активированных эфиров. После превращения дипептида в соответствующий гидразид (F 1—2) и каталитического гидрогенолиза трипептида (F 3—5) их конденсировали и получили bo-L-Val-L-Orn(Tos)-L-Leu-D-Phe-L-Pro-OMe (G 1—5) (рис. 105). Затем продукт конденсации подвергали декарбобензоксилированию путем каталитического гидрогенолиза (Н 1—5), после чего НзМ-группу полученного пентапептида вновь защищали введением тритильной группировки (I 1—5) (рис. 106) реакцию три- [c.530]

Классическим методом синтеза пептидов является применение и-нит-рофениловых эфиров. Они используются настолько широко, что обычно под методом активированных эфиров понимают употребление именно этих производных К-ацилированных аминокислот. Для защиты N-кoнцa чаще всего используют карбобензоксигрунпировку. [c.108]

Смотреть страницы где упоминается термин Метод активированных эфиров: [c.470] [c.115] [c.207] [c.141] [c.141] [c.61] [c.80] [c.230] [c.274] [c.295] [c.349] [c.61] [c.80] [c.230] [c.238] [c.274] [c.295] [c.347] [c.349] [c.339]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология