Серин фосфорилирование

Рис. 9 22. Регуляция активности гликогенфосфорилазы путем ее ковалентной модификации. В активной форме фермента (фосфорилаза а) специфические остатки серина (по одному в каждой субъединице) фосфорилированы. В результате ферментативного отщепления фосфатных групп, катализируемого фосфатазой фосфорилазы, фосфорилаза а переходит в относительно неактивную фосфорилазу Ь. Фосфорилаза Ь может реактивироваться и превратиться в фосфорилазу а под действием киназы фосфорилазы, катализирующей фосфорилирование гидроксильных групп серина за счет АТР.

Общим фундаментальным механизмом, посредством которого реализуются биологические эффекты вторичных мессенджеров внутри клетки, является процесс фосфорилирования — дефосфорилирования белков при участии широкого разнообразия протеинкиназ, катализирующих транспорт концевой группы от АТФ на ОН-группы серина и треонина, а в ряде случаев—тирозина белков-мишеней. Процесс фосфорилирования представляет собой важнейшую посттрансляционную химическую модификацию белковых молекул, коренным образом изменяющую как их структуру, так и функции. В частности, он вызывает изменение структурных свойств (ассоциацию или диссоциацию составляющих субъединиц), активирование или ингибирование их каталитических свойств, в конечном итоге определяя скорость химических реакций и в целом функциональную активность клеток. [c.290]

Более подробно изучен механизм активирования и регуляции мышечной гликогенфосфорилазы, активирующей распад гликогена. Выделяют 2 формы каталитически активную —фосфорилаза а и неактивную —фосфорилаза Ь. Обе фосфорилазы построены из двух идентичных субъединиц (мол. массой 94500), в каждой остаток серина в положении 14 подвергается процессу фосфорилирования—дефосфорилирования, соответственно активированию и инактивированию (рис. 8.6). [c.292]

Ковалентная модификация, например фосфорилирование остатка серина в АЦ - важный и очень часто встречающийся вид регуляции. [c.35]

Гистон Н1 сильно отличается от остальных гистонов. Он больше по размерам (М. м. примерно 23 000) и его последовательность сильно варьирует для разных организмов, хотя почти половина молекулы состоит из лизина и аланина. В рамках одного вида гистон Н1 был разделен на несколько близких по структуре белков. Они связываются с ДНК отличным от других гистонов способом и, по-видимому, образуют сшивки между полинуклеотидны-ми тяжами примерно через 50 пар оснований. Наряду с пост-транс-ляционным метилированием и ацетилированием (см. разд. 24.2.1.1) гистоны претерпевают фосфорилирование боковых радикалов определенных остатков серина. Эта модификация особенно интересна в случае гистона Н1, так как фосфорилирование достигает максимума во время деления клетки и, следовательно, может служить пусковым механизмом митоза. Скорость фосфорилирования гистона Н1 высока при регенерации печени после частичной гепат-эктомии и позитивно коррелирует со скоростью опухолевого роста. [c.569]

Существуют относительно быстрые регуляторные механизмы, которые направлены непосредственно на ферменты. Так, практически неактивный фермент может превращаться в активную форму путем ковалентной модификации [72] >. Иногда ковалентная модификация, напротив, приводит к инактивации фермента. Так, активности двух ферментов, участвующих в метаболизме гликогена — гликогенфосфорилазы и гликогенсинтетазы, — регулируются с помощью фосфорилирования (переноса концевой фосфатной группы от АТР на определенный остаток серина см. гл. 11, разд. Е, 3)- >. Прн этом фермент, катализирующий распад гликогена (фосфорилаэа Ь), превращается в более активную форму (фосфорилазу а), а фермент, катализирующий синтез гликогена, — в неактивную форму. В результате направление клеточного метаболизма изменяется от запасания полисахарида (гликогена) к его деградации, что обеспечивает клетку энергией. Дефосфорилирование обоих ферментов катализируется фосфатазой, переводящей ферменты в исходное состояние (рис. 6-15). Как фермент, катализирующий модификацию (киназа гл. 7, разд. Д, 6), так и фосфатаза регулируются по аллостерическому механизму. Эти довольно сложные механизмы способны за очень короткий промежуток времени обеспечить клетку модифицированным ферментом. [c.69]

Хотя в большинстве известных случаев регуляция действия ферментов путем их ковалентной модификации осуществляется через фосфорилирование и де-фосфорилирование специфических остатков серина, как только что описано на [c.264]

ГИИ и действует согласно весьма сложному механизму контроля. Фермент существует в виде двух различных форм, фосфорилаз (а) и (Ь). Фосфорилаза (Ь) неактивна (по крайней мере в отсутствие АМР — см. ниже) и существует в виде димера. Посредством фосфорилирования определенного остатка серина в каждой из субъединиц белка, катализируемого ферментом киназой фосфорилазы, фосфорилаза превращается в (а)-форму. Обратная реакция катализируется отдельным ферментом — фосфатазой фосфорилазы. [c.537]

Образовавшийся в этой реакции глюкозо-1-фосфат может затем расщепиться и превратиться либо в молочную кислоту (в мьшще), либо в свободную глюкозу (в печени). Гликогенфосфорилаза существует в двух формах в виде фосфори-лазы а (активная форма) и фосфорилазы Ь (относительно неактивная форма рис. 9-22). Фосфорилаза а представляет собой димер, состоящий из двух идентичных субъединиц, в каждой из которых имеется один специфический остаток серина, фосфорилированный по гидроксильной группе. Эти остатки фосфосери-на необходимы для максимальной активности фермента. Фосфатные группы, соединенные с остатками серина, можно удалить из фосфорилазы а с помощью фермента, называемого фосфа-тазой фосфорилазы, который катапизи-рует гидролитический разрьш связи между фосфатом и остатком серина. [c.263]

Следует отметить, что в клетках открыт большой класс цАМФ-зависи-мых протеинкиназ , названных протеинкиназами А они катализируют перенос фосфатной группы на ОН-группы серина и треонина (так называемые серин-треонин-киназы). Другой класс протеинкиназ, в частности активируемый инсулиновым рецептором (см. ранее), действует только на ОН-группу тирозина. Однако во всех случаях добавление высокозарядной и объемной фосфатной группы вызывает не только конформационные изменения фосфорилированных белков, но изменяет их активность или кинетические свойства. [c.292]

По-видимому, большое значение в процессах регуляции клеточного деления имеет группа белков, программируемых так называемыми онкогенами. Измененные (мутантные) формы этих генов обнаруживаются в опухолевых клетках и входят в ряде случаев в виде соответствующих РНК-копий в состав онкогенных (т.е. вызывающих опухоли) ретровирусов. Первым открытым онкогеном был ген sr , входящий в состав вируса саркомы Рауса. Программируемый им белок, продукт гена sr , оказался протеинкиназой, которая в отличие от протеинкиназ класса А и протеинкиназы С катализировала фосфорилирование определенного спектра клеточных белков по остаткам тирозина, а не по остаткам серина и треонина, Дальнейшие исследования показали, что такая активность присуща некоторым рецепторам факторов роста, в частности рецептору эпидермального фактора роста. Ген erd, программирующий аналог этого рецептора, был обнаружен в составе онкогенного вируса птичьего миелобластоза, В настоящее время открыто несколько десятков онкогенов. В большинстве изученных случаев продукты этих онкогенов в здоровых клетках являются участниками передачи митогенных (т. е. управляющих, митозами) сигналов. В ряде опухолей, в том числе человеческих, найдены онкогены, программирующие аналоги белка G,воспринимающего сигна-, лы от комплексов эффектор - рецептор (в частности, онкогены Н—ras и К—ras) онкогены, программирующие синтез аналогов самих факторов роста, например онкоген sis, входящий в состав вируса саркомы обезьян, продукт которого является аналогом фактора роста, выделяемого тромбоцитами (клетками крови, участвующими в процессе свертывания) онкогены, продуктами которых являются аналоги ядерных белков, по-видимому, участвующих на заключительных этапах каскада превращений, возникающего в ответ на митогенный сигнал (онкогены туе, fos и др.). [c.428]

Механизм устойчивости ВКО к интерферону оставался неустановленным, пока не была обнаружена открытая рамка считывания K3L, кодирующая белок мол. массой 10,5 кДа. Этот белок содержит аминокислотную последовательность, гомологичную N-концевой части эукариотического фактора инициации elF-2a мол. массой 36,1 кДа. N-концевые области обоих белков содержат 87 практически идентичных аминокислотных остатков, причем в положении 51 в обоих случаях находится серин, который в elF-2a фосфорилируется активируемой интерфероном Р1-киназой, что приводит к ингибированию синтеза белка в обработанных интерфероном клетках. КЗЬ-белок действует как конкурентный ингибитор фосфорилирования elF-2a, обеспечивая устойчивость ВКО к интерферону, и если из генома ВКО удалить ген K3L или его часть, то вирус станет чувствительным к интерферону. С помощью ПЦР-мутагенеза гена K3L, находящегося в составе плазмиды, и последующей гомологичной рекомбинации между ДНК ВКО и плазмидой с целью замены КЗЕ-последо-вательности дикого типа модифицированным вариантом был сконструирован мутантный ВКО K3L . Этот штамм оказался в 10-15 раз более чувствительным к интерферону, чем штамм дикого типа (рис. 11.11). Эта работа является важным этапом на пути создания более безопасных ВКО-векторов. Последовательности, сходные с K3L, могут содержать и другие устойчивые к интерферону вирусы, что позволит с помощью де- [c.241]

Рис. 4.23. Ковалентная модификация фермента путем фосфорилирования-дефосфо-рилирования остатков серина.

Сериновый цикл существенно отличается от предыдущего пути ассимиляции формальдегида природой интермедиатов и ферментами (рис. 100, Б). Ключевая реакция этого пути — конденсация формальдегида и глицина в присутствии тетрагидрофолиевой кислоты, приводящая к образованию серина. Последний в реакции трансаминирования превращается в оксипировиноградную кислоту, последовательное восстановление и фосфорилирование которой приводит к образованию 3-ФГК. Одна часть 3-ФГК используется для синтеза вещества клетки, другая превращается в фос- [c.398]

Еще одним весьма распространенным видом модификации белков является фосфорилирование гидроксигрупп остатков серина, треонина и тирозина, например [c.34]

Среди различных путей модификации ферментов в живых организмах, имеющих регуляторное значение, наиболее широко известно и наиболее обстоятельно изучено фосфорилирование гидроксигрупп ферментов, в первую очередь гидроксигрупп остатков серина и треонина. Фосфорилирование происходит путем переноса 7-фосфата молекулы АТФ на гидроксигруппу и катализируется специальными ферментами, известными под общим названием протеинкиназ. В реакциях, катализируемых протеинкиназами, участвуют два белка — один в качестве катализатора, а другой, в ряде случаев тоже фермент, в качестве фосфорилируемого субстрата. [c.424]

Дальнейшее расщепление фосфорилированных (содержащих Р ) эстераз до пептидов и аминокислот позволило точно установить место фосфорилирования молекулы фермента. Оказалось, что при ингибировании любых чувствительных к ФОС эстераз фосфорилируется гидроксильная группа серина. В результате этих исследований удалось установить, что важную роль в активном центре эстераз играет серии и что его гидроксил выполняет функцию нуклеофильной группировки, участвующей в реакции с ФОС. При этом было установлено сходство в последовательности аминокислот вокруг серина для различных эстераз [c.215]

Были получены также доказательства того, что серин также может присутствовать в активном центре. Известно, что диизопропил-фторфосфат (28) — нервнопаралитический газ и фосфорилирующий агент — инактивирует фермент в процессе реакции в соотношении 1 1. Эта реакция представляет собой фосфорилирование серина, [c.482]

Гистон НЗ из тимуса теленка содержит 135 аминокислотных остатков [288], причем суммарный заряд первых 53 из них составляет -М8. Возможно, именно эта часть белка связывается с ДНК. В то же время карбоксильный конец этого гистона обладает гидрофобными свойствами и лишь в незначительной степени — основными. Интересные кластеры основных аминокислот были обнаружены в отдельных участках полипептидной цепи гистона Н2а [289]. Одна из любопытных особенностей строения гистонов — это наличие большого числа микромодификаций, сводящихся к фосфорилированию остатков серина, ацетилированию и метилированию остатков лизина, а также метилированию боковых цепей аргинина. Так, например, остатки Ьуз-14 и Ьуз-23 в гистоне НЗ К-ацетилированы, тогда как остатки Ьуз-9 и Ьуз-27 частично 8-Ы-метилированы — каждый участок содержит частично моно-, частично ди- и частично триметильные производные. [c.302]

К каиб. распространенным модификациям внутриклеточных белков относятся фосфорилирование и дефосфорилиро-вание по группе ОН остатков серина, тирозина и треонина, к-рые осуществляются с участием ферментов протеинкиназ и фосфатаз по схеме [c.103]

ФосфорИлирование [175] Ser, Thr Фосфорилаза Неактивнаи фосфорилаза Ь превращается в активную фосфорилазу а путем фосфорилировании определенного остатка серина каждой субъединицы [c.79]

Последним из рассматриваемых типов модификаций без деградации является фосфорилирование. При этом обычно подразумевается образование фосфомоноэфира бокового радикала серина или треонина, катализируемое специфическими протеинфос-фокиназами [10]. Гликогеифосфорилаза, катализирующая перенос глюкозильных остатков с гликогена на фосфат с образованием Д-глюкозо-а-1-фосфата, существует в двух формах. Менее актив- [c.550]

Получены доказательства, что большинство эффектов цГМФ опосредовано через цГМФ-зависимую протеинкиназу, названную протеинкиназой С. Этот широко распространенный в эукариотических клетках фермент получен в чистом виде (мол. масса 80000). Он состоит из 2 субъединиц -каталитического домена с последовательностью, аналогичной последовательности С-субъединицы протеинкиназы А (цАМФ-зависимой), и регуляторного домена, сходного с К-субъединицей протеинкиназы А (см. ранее). Однако протеинкиназы А и С узнают разные последовательности белков, регулируя соответственно фосфорилирование ОН-группы серина и треони- [c.295]

Производное птеридина — фолиевая кислота (51), природный фактор роста, который необходим для жизнедеятельности всех высших животных. Фолиевая кислота принимает участие в биологических превращениях серина в глицин и гомоцистеина в метионин. Синтетическая фолиевая кислота, отличающаяся от природной отсутствием двух атомов азота, применяется в качестве сильн шего противоопухолевого средства [73]. Рибофлавин (витамин Вг) (52), производное бензо[ ]птеридина, встречается в фосфорилированной форме в проросшем зерне, молоке и яйцах. Феназиновая циклическая система входит в состав некоторых синтетических красителей и природных пигментов [например, голубой бактериальный пигмент пиоциании (53)]. Среди производных хиназолина встречаются соединения, примшяемые в качестве лекарственных препаратов иапример, седативное средство метакуалон (54) и празозии (55), применяемый для лечения гипертонической болезни. [c.327]

В настоящее время установлено, что в каталитическом центре активной формы молекулы фосфоглюкомутазы присутствует фосфорилированный остаток серина. Во время катализа эта фосфорильная группа, вероятно, переносится на гидроксильную группу прп С-6 глюкозо-1-фосфата с образованием глюкозо-1-бпсфосфата. Далее фосфорильная группа указанного промежуточного продукта переносится на остаток серпна в активном центре. В результате происходят образование глюкозо-6-фосфата и регенерпрованпе фосфорюн-рованного фермента. [c.326]

Одной из широко распространенных химических постсинтетических модификаций является фосфорилирование остатков серина и треонина, например, в молекуле гистоновых и негистоновых белков, а также казеина молока. Фосфорилирование-дефосфорилирование ОН-группы серина абсолютно необходимо для множества ферментов, например для активности гликоген-фосфорилазы и гликоген-синтазы. Фосфорилирование некоторых остатков тирозина в молекуле белка в настоящее время рассматривается как один из возможных и специфических этапов формирования онкобелков при малигнизации нормальных клеток. Хорошо известны также реакции окисления двух остатков цистеина и образование внутри- и межцепочечных дисульфидных связей при формировании третичной структуры (фолдинг). Этим обеспечивается не только защита от внешних денатурирующих агентов, но и образование нативной конформации и проявление биологической активности. [c.533]

После диссоциации протеинкиназы ее каталитические субъединицы осуществляют процесс фосфорилирования белков. Присоединение фосфатной группировки происходит по ОН-группам аминокислотных остатков тирозина, треонина или серина, при этом структура и биологическая активность фосфо-рилированного белка может существенно изменяться. В качестве примера можно привести активацию фосфорилазы Ь, которая под действием киназы фосфорилазы Ь фосфорилируется и превращается в активную фосфорилазу а. [c.136]

Фосфорилирование является обязательным этапом при синтезе фосфолипидов и приводит к образованию эфиров фосфорной кислоты с участием гидроксильных групп глицерина, мионно-зита, этаноламина, холина, серина и других производных. Отличительной особенностью образования фосфоэфирных связей в фосфолипидах является предварительная активация взаимодействующих [c.540]

Реакция обратима, но равновесие сильно Схмещено вправо, как это следует нз величин констант скорости второго порядка (л-моль" -мин) для ацетилхолинэстеразы из электрического угря. Следовательно, реакция обычно протекает в одном направлении. Гидроксильная группа активного серина является нуклеофилом фермента, и эта группа ацетилируется в ходе гидролиза ацетилхолина. Фосфорилированный фермент относительно устой- [c.158]

Идея, получившая наибольшее признание, состоит в том, что в глобулярном белке фермента гидроксил серина пространственно сближен с имидазольньш кольцом гистидина, в результате чего водород гидроксила участвует в образовании водородной связи и усиливаются нуклеофильные свойства кислорода. Такая структура облегчает возможность фосфорилирования серина [c.216]

Фосфоглюкомутаза примечательна и еще в одном отношении этот фермент является представителем обширного класса ферментов, у которых в активном центре присутствует остаток серина, необходимый для каталитической активности. Именно этот остаток серина участвует во взаимодействии с глюкозо-1,6-дифосфатом - его гидроксильная группа этерифицируется фосфорной кислотой. Ферменты серинового класса (рис. 9-12), к которым принадлежит и фосфоглюкомутаза, необратимо ингибируются некоторыми органическими фосфатами, такими, как, например, диизопропилфторфос-фат. При этом ингибиторы взаимодействуют с гидроксильной группой упомянутого остатка серина, в результате чего образуется фосфорилированное производное фермента, лишенное каталитической активности (рис. 9-10). [c.458]

Ранее мы видели, что расщепление гликогена регулируется посредством ковалентной и аллостерической модуляции гликоген-фосфорилазы (разд. 15.11). Фосфорилаза а, активная форма фермента, содержащая существенные для каталитической активности фосфорилированные остатки серина, дефосфорили-руется под действием фосфатазы фосфорилазы и превращается в фосфорилазу Ь-значительно менее активную форму, которую может активировать АМР (ее аллостерический модулятор). Киназа фосфорилазы превращает фосфорилазу Ь снова в фосфорилазу а за счет АТР, фосфорилирующего упомянутые остатки серина. [c.614]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология