Аномальные гемоглобины человека

Методом, разработанным Сенгером (разд. 14.3), было обнаружено, что молекула гемоглобина млекопитающих содержит четыре полипептидные цепи, к каждой из которых присоединена гем-группа. У большинства млекопитающих гемоглобины имеют цепи двух типов (называемые а- и -цепями), по две цепи каждого типа в молекуле. В нормальном гемоглобине взрослого человека а-цепи построены из 140 аминокислотных остатков, -цепи — из 146. У других млекопитающих число аминокислотных остатков в цепях почти такое же. Последовательность аминокислотных остатков полностью известна для полипептидных цепей нормального гемоглобина человека, для многих аномальных гемоглобинов человека (см. разд. 15.8) и для гемоглобинов многих видов животных. Последовательность первых нескольких остатков в цепях нормального гемоглобина взрослого человека следующая [c.440]

Таблица 2.1. Замены аминокислот в аномальных гемоглобинах человека

АНОМАЛЬНЫЕ ГЕМОГЛОБИНЫ ЧЕЛОВЕКА [c.221]

Были найдены и другие аномальные гемоглобины человека. Их обозначали буквами алфавита в порядке, отвечающем хронологии открытий. В настоящее время их уже так много, что скоро весь алфавит будет исчерпан. [c.223]

Богатейший материал этого рода дали анализы первичной структуры аномальных гемоглобинов человека, где замена всего лишь одной аминокислоты в а-, Р-, у или б-цепи сопровождается возникновением каждый раз нового типа аномального гемоглобина. Таких гемоглобинов известно сейчас более двухсот. Они являются источником заболеваний человека, относящихся к категории молекулярных болезней. Так, например, при замене в Р-цепи гемоглобина человека шестого остатка глу на остаток вал возникает аномальный гемоглобин 5. Это приводит к образованию эритроцитов серповидной формы с меньшим временем жизни, результатом чего является тяжелое наследственное заболевание—серповидная анемия. [c.64]

Аномальный гемоглобин в эритроцитах больных серповидноклеточной анемией и является причиной этого очень серьезного заболевания. Экспериментально установлено, что у родителей человека, страдающего этой болезнью, в эритроцитах присутствует смесь 50% гемоглобина А и 50% гемоглобина S. В среднем четвертая часть потомства от таких браков будет гомозиготной по мутантному гену, определяющему синтез аномального гемоглобина (генотип SS), и будет страдать [c.453]

Установление первичной структуры субъединиц молекулы гемоглобина стимулировало исследования по расшифровке структуры так называемых аномальных гемоглобинов. В крови человека в общей сложности открыто около 150 различных типов мутантных гемоглобинов. Появляются мутантные формы гемоглобинов в крови вследствие мутации генов. Обычно мутации делят на 3 класса в соответствии с топографией измененного участка молекулы. Если замена аминокислоты происходит на поверхности молекулы гемоглобина, то это мутация первого класса подобные мутации обычно не сопровождаются развитием тяжелой патологии, и болезнь протекает бессимптомно исключение составляет серповидно-клеточная анемия. При замене аминокислоты вблизи гема нарушается связывание [c.81]

Разные аномальные гемоглобины могут встречаться у одного и того же человека. Так, в организме, имеющем р - и Р -гены, вырабатываются НЬ 5 и НЬ С, а в случае сочетания генов Р и А(ТЬ) возникает талассемия. [c.147]

Для трех гемоглобинов крови человека А, 8 и С, структурные различия между которыми локализуются на расстоянии 30 А (3 нм) от центра ионизации, такая линейная зависимость действительно существует. При исследовании поведения некоторых других аномальных гемоглобинов крови человека с известной структурой, одни из которых, подобно 8 и Р, имеют специфические различия в месте, удаленном от гема, а другие — в месте поблизости от гема, был сделан вывод, что тесту на чистый эффект поля удовлетворяют те системы, в которых изменение заряда происходит на расстоянии более [c.918]

После второй мировой войны благодаря появлению биохимических и цитологических методов произошло быстрое возрождение генетики человека. Генетика человека, которой в основном занимались ученые, использующие статистические методы, влилась в основной поток медицинских исследований. Полинг показал, что серповидноклеточная анемия-молекулярная болезнь [1260], и его открытие послужило толчком к развитию подобных исследований. Наличие аномальных гемоглобинов предоставило возможность для детального изучения последствий мутаций. Генетический код был выявлен у столь далеко отстоящих друг от друга организмов, как вирусы и человек. Было обнаружено, что мутации могут приводить к аминокислотным заменам, сдвигать рамку считывания или вызывать обрыв аминокислотной цепи в результате делеции. При помощи методов биохимии и молекулярной генетики удалось определить нуклеотидную последовательность глобинового гена. Было показано, что причины многих врожденных нарушений метаболизма-различные дефекты ферментов, возникающие вследствие мутаций, изменяющих их структуру. Мет-гемоглобинемия, возникающая вследствие недостатка диафоразы, и болезни накопления гликогена относятся к числу первых обнаруженных болезней, вызываемых дефектами ферментов (разд. 4.1). [c.31]

Методы переноса генов потенциально приложимы к лечению наследственных аномалий человека. Например, ген, кодирующий нормальный гемоглобин, мог бы быть передан человеку, страдающему серповидноклеточной анемией, болезнью, вызванной присутствием аномальной (3-глобиновой цепи. Если нормальный (З-глобиновый ген будет введен в стволовые клетки, которые дают начало эритроцитам, то последние смогут синтезировать нормальный гемоглобин. Таким образом, индивидуум будет вылечен . Устранение генетических дефектов генома с помощью трансфекции нормальными генами представляется делом отдаленного будущего. Одна из основных трудностей - это низкая эффективность трансфекции. Даже в наиболее удачных случаях доля трансформированных клеток очень мала. Более того, пока трансфекция проводится с культурами клеток, а не с целыми тканями живых организмов, что потребуется для исправления генетических дефектов. [c.321]

Серповидноклеточная анемия. Наследственное заболевание человека, при котором эритроциты имеют серповидную форму обусловлено гомозиготностью по аллелю, кодирующему аномальную цепь Р-гемоглобина. [c.315]

Распределение гена серповидноклеточности и других генов, кодирующих аномальные формы гемоглобина. Наиболее известный пример гетерозиса у человека-селективный механизм, обусловливающий высокую частоту гена серповидноклеточности в некоторых популяциях. Молекулярные основы, генетическое определение и взаимосвязь генотипа и фенотипа в случае серповидноклеточного гемоглобина рассматриваются в разд. 4.3 и 5.1.4. [c.311]

Знание генетического кода позволило решить и обратную задачу расшифровать некоторые гемоглобинопатии у человека (болезни, связанные с появлением аномальных форм гемоглобина) как результат мутаций, превращающих нормальные сигналы терминации глобинов в значащие кодоны (см. гл. 20). [c.401]

РИС 4-17. Схематическое изображение структуры мономера гемоглобина. На этом рнсунке изображена 5-цепь гемоглобина человека Указаны некоторые различия между данной цепью, а цепью и многлобином Инвариантные аминокислотные остатки заключены в прямоугольные рамки Отмечены также остатки, которые заменены в некоторых аномальных гемоглобинах человека Инвариантные остатки пронумерованы в соответствии с и местоположением в одной из спирао1ен (от А до Н), для остатков, обнаруженных в м тантных гемоглобинах, указаны положения, по которым происходят замещения в а- или 3-цепях [c.305]

При смешивании гемоглобина плода НЬР с меченым НЬА при рН4 и последующей нейтрализации раствора образуется гемоглобин плода с меткой в а-цепи. Очевидно, а-цепи, содержащиеся в НЬА и в НЬР, идентичны. Вторая пара цепей НЬР содержит М-концевой пептид Гли-Гис-Фен, и для НЬР принято обозначение (a2V2). Индивидуумы, гомозиготные по гену НЬ8, должны иметь нормальный НЬР. Вместе с тем у индивидуумов, гемоглобин которых имеет аномалии в а-цепях, можно ожидать аномалий в гемоглобине плода. Последовательности аминокислот в у- и р-цепях более сходны друг с другом, чем с последовательностью в а-цепи. Можно предположить, что р-цепь развилась из у-Цепи, которая в свою очередь произошла из а-цепи. Был найден также гемоглобин НЬН, состоящий из четырех р-цепей. Предполагается, что появление этого гемоглобина связано с избытком р-цепей в эритроцитах. Механизм появления аномальных гемоглобинов человека получает простое объяснение на основе гипотезы один ген — одна полипептидная цепь , которая, однако, пока не доказана. К этому вопросу, представляющему интерес для химии белка и для генетики, мы еще вернемся в гл. XX. [c.227]

Остаток гистидина в миоглобнне и гбхмоглобине несколько смещен относительно правильного щестого координационного положения нона железа. В некоторых аномальных гемоглобинах человека этот остаток оказывается замещенным. В НЬМ, где он замещен тирозином, железо окисляется до ферри-иона и способность железа служить переносчиком кислорода утрачивается. Замещение гистидина аргинином не приводит к утрате способности переносить кислород. Считая, что остаток тирозина может образовывать комплекс с железом, объясните больщее сродство фенольных групп к Ре +, чем у гистидина и аргинина. [c.424]

Исследования первичной структуры а- и -цепей гемоглобина способствовали выяснению структуры необычных, так называемых аномальных, гемоглобинов, встречающихся в крови больных гемоглобинопатиями. Иногда развитие болезни, как и изменение пространственной структуры гемоглобина человека, обусловлено заменой лишь одной какой-либо аминокислоты в структуре -цепей (реже а-цепей) гемоглобина (см. главу 2). [c.59]

Большую часть гемоглобина взрослого человека составляет HbAj (96— 98% от общего содержания гемоглобина), в небольшом количестве присутствуют НЬА, (2—3%), а также HbF (менее 1%), которого много в крови новорожденных. У некоторых людей в крови обнаруживаются генетически обусловленные аномальные гемоглобины (см. главу 2), всего описано более 100 типов таких гемоглобинов. Появление в крови аномальных типов гемоглобина нередко приводит к возникновению характерных анемий, которые получили название гемоглобинопатии , или гемоглобинозы . Следует заметить, что в эритроцитах интенсивно протекают гликолиз и пентозофосфатный путь. [c.585]

Полинг и его сотрудники [17] обнаружили различия подвижности 5- и А-гемоглобинов при электрофорезе, что объясняется различием в аминокислотном составе и, тем самым, в числе заряженных групп. Полинг определил болезни гемоглобина как молекулярные. Действительно, Ингрэм [18] показал, что отличие аномальных гемоглобинов от нормального определяется замещением всего лишь одного остатка в белковой цепи, — ведь смысл текста существенно меняется при замене одной буквы . В табл. 2.4 указаны некоторые патогенные замещёния в гемоглобине человека [13, 19]. Сейчас известно около 100 мутантных гемоглобинов человека. [c.78]

В гл. 1П указывалось, что первичная структура некоторых полипептид-ных гормонов (в частности, вазопрессина и меланоцитстимулирующего гормона) у разных биологических видов не вполне одинакова. Такая же видовая специфичность наблюдается и у белков. Сэнгер и его сотрудники, работая с препаратами инсулина, выделенными от разных видов млекопитающих, во всех случаях обнаружили те или иные вариации либо в А-цепи (на участке, ограниченном дисульфидным мостиком), либо в В-цепи (на ее карбоксильном конце). В препаратах цитохрома с, выделенных от разных видов, также были обнаружены индивидуальные различия, определяющиеся природой аминокислот в ключевом пептидном сегменте. Помимо этих вариаций, обусловленных видовой специфичностью, встречаются также и различия в белках одного и того же вида, возникшие в результате мутаций. Большинство сведений о влиянии мутаций на структуру белка почерпнуто нами из прекрасных работ Ингрэма. Ингрэм и его сотрудники показали, что нормальный гемоглобин взрослого человека и гемоглобин больных таким наследственным заболеванием, как серповидноклеточная анемия, отличаются только тем, что в определенном положении р-цепи остаток глутаминовой кислоты в аномальном гемоглобине заменен валином. (Напомним, что молекула гемоглобина состоит из двух пар идентичных цепей а- и Р-цепей в гемоглобине взрослого человека или а- и у-цепей в гемоглобине плода.) [c.96]

Аномальный гемоглобин в эритроцитах больных серновидноклеточной анемией и является причиной этого очень серьезного заболевания. Опытным путем установлено, что каждый из двух родителей человека, страдающего этой болезнью, имеет в своих эритроцитах 50%-ную смесь гемоглобина А и гемоглобина S, при этом одна четвертая часть детей от подобных браков, как установлено, является в среднем гомозиготной с генетическ.им составом SS, и такие потомки страдают серповидноклеточ-яой анемией. Совершенно очевидно, что два гена А и S выполняют свои функции по существу независимо друг от друга в гетерозиготе с генетическим составом AS каждый из таких генов производит гемоглобин своего собственного вида и каждый эритроцит содержит смесь гемоглобина А я гемоглобина S, [c.685]

Возникает вопрос почему в процессе эволюции ие исчезли больные дрепаноцитозом, поскольку этот признак ведет к гибели гомозиготного потомства Объяснение здесь допустимо следующее. Все индивидуумы, имеющие хотя бы частично серповидные эритроциты, оказались невосприимчивы к малярии. Малярийный плазмодий не может жить в крови подобных людей. В условиях Африки, где борьба с малярией велась плохо, это вызвало естественный отбор гетерозиготных особей, несущих мутированный ген, и число наследственных больных пе падало, а возрастало с течением времени. Объяснение природы этого заболевания было найдено Лайнусом Полингом. Он предположил, что происходящая мутация относится к цистрону, который управляет синтезом гемоглобина, т. е. белка, переносящего в организме человека молекулярный кислород. Полинг с сотрудниками изучил свойства мутированного гемоглобина и сравнил его с нормальным. Оказалось, что электрофоретическая подвижность аномального гемоглобина отличается от подвижности нормального. Подобным способом были изучены темоглобины многих заболеваний крови. В настоящее время найдено уже свыше 10 различных мутированных гемоглобинов. Некоторые из них, по-видимому, безобидны, другие связаны с тяжелыми поражениями. Полинг назвал их болезнями молекул . Это остроумно, но не точно заболевает, понятно, организм человека вследствие изменений в структуре определенной функционально важной молекулы. [c.416]

Приведенные выше аномальные гемоглобины являются модификациями НЬ А, так как их молекулы содержат видоизмененные а- или р- цепи. Однако нарушения в синтезе а-цепи вызывают появление модификаций и других нормальных компонент гемоглобина человека, т. е. появления аномальных гемоглобинов F и Аг. Действительно, известны аномальный гемоглобин Аг, так называемый гемоглобин Russ (НЬ Russ), содержащий видоизмененную а-цепь (а 0г), и аномальный фетальный гемоглобин с модифицированной а-цепью (аф). [c.132]

Рис. 40.4. В нормальной -цепи гемоглобина А человека в 67-м положении находится валин, кодируемый одним из четырех кодонов, заключенных в прямоугольник. В аномальном гемоглобине типа Милуоки в этом положении обнаруживается глутамат, кодируемый либо GAA-, либо GAG-кодоном. Оба кодона могут возникнуть в результате единичной трансверсии валиновых кодонов GUA или GUG. Аналогично аланин в положении 67 -цепи гемоглобина типа Сидней может быть результатом однонуклеотидной замены в любом из четырех валиновых кодонов. Аспарагиновая кислота в гемоглобине типа Бристоль может появиться в результате замены одного нуклеотида в одном из двух валиновых кодонов GUU

С помощью электрофореза на ацетате целлюлозы легко можно разделить целый ряд различных видов гемоглобина человека, например гемоглобины А, Р, 5 и С. Однако при электрофорезе в щелочных условиях нельзя отделить НЬ5 от других гемоглобинов, имеющих сходный заряд, а также НЬС от тех вариантой гемоглобина, которые, подобно НЬС, отличаются от НЬА на два заряда (НЬЕ и НЬО). Из-за незначительных различий в подвижностях гемоглобинов А и Р трудно обнаружить небольшие количества НЬА в присутствии больших количеств НЬР, и наоборот. Шмитд и Холланд [1136], проводившие оценку готовых наборов, предназначенных для электрофореза гемоглобинов (на ацетате целлюлозы), подчеркивают, что на каждую пластинку ацетата целлюлозы следует наносить набор свидетелей, содержащий гемоглобины А, Р, 5 и С. Они также пришли к выводу, что некоторые партии ацетата целлюлозы дают плохие результаты. Шмидт и Брозиус [1135] обращают внимание на тот факт, что источником ошибок при тестах на аномальные виды гемоглобина нередко является неверная интерпретация электрофоретической картины. Поэтому считают необходимым при определении фенотипа гемоглобина использовать по меньшей мере два метода, например электрофорез при разных pH или электрофорез при одном значении pH в сочетании с тестом на растворимость НЬ5. [c.322]

В 1902 г. английский врач А. Е. Гаррод (1857—1936) исследовал вольных, у которых моча темнела при стоянии на воздухе, и обнаружил, что изменение цвета вызвано присутствием в моче гомогентизино-вой кислоты, или 2,5-диоксифенилуксусной кислоты. Он описал это явление как врожденную ошибку обмена веществ . Позднее было установлено, что это результат генетической мутации фермент, который превращает гомогентизиновую кислоту в теле здорового человека в другие вещества, у больных или не синтезируется совсем или, возможно, синтезируется в измененной форме, не обладающей каталитической активностью. В 1949 г. была открыта причина другой генетической болезни— серповидноклеточной анемии, которая обусловлена присутствием в организме мутантного гена, детерминирующего синтез аномальной полипептидной цепи гемоглобина. В -цепи молекулы гемоглобина у больных серповидноклеточной анемией происходит замена одного аминокислотного остатка глутаминовой кислоты на валин, что уже было описано в разд. 15.6. Поскольку появление аномальных молекул гемоглобина влечет за собой болезнь, серповидноклеточная анемия была названа молекулярной болезнью. С 1949 г. обнаружены сотни молекулярных болезней. Для многих из них установлена природа генной мутации и соответствующее изменение в структуре молекулы белка, зависимого от мутировавшего гена. Для ряда таких болезней обнаружение нарушения на молекулярном уровне позволило практически полностью объяснить симптомы заболевания. [c.467]

У человека было обнаружено свыше 50 аномальных разновидностей гемоглобина. В одной из них остаток глутаминовой кислоты в каждой из р-цепей замеш ен остатком валина. Столь ничтожное, казалось бы, изменение снижает ионный заряд молекулы и степень диссоциации между гемом и глобином. Пониженная полярность облегчает, по-видимому, кристаллизацию несимметричных молекул гемоглобина, не содержащих кислород, заставляя эритроциты принимать несвойственную им форму. Такие эритроциты быстро разрушаются селезенкой, что приводит к гемолитической анемии. Эта молекулярная болезнь (термин введен Л. Полингом) известна под названием серповидноклеточной анемии. [c.493]

Строение гемоглобинов. Существует несколько гемоглобинов кроме гемоглобина А нормального взрослого человека и гемоглобина Р зародыша, различают ряд аномальных или патологических ге моглобинов (С, Е, О, Н, I, 8 и т.д.) на основании их поведения при электрофорезе, хроматографии и по отношению к ферментам. [c.433]

Пентозофосфатный путь активно реализуется и в эритроцитах человека. Образующийся NADPH предохраняет ненасыщенные жирные кислоты, входящие в состав клеточной мембраны, от аномальных взаимодействий с кислородом, и он же способствует поддержанию нормальной степени окисления атомов железа гемоглобина (Fe ). Существует группа наследственных болезней человека, при которых активность глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы и некоторых других ферментов пентозофосфатного пути понижена или вообще отсутствует. У таких больных наблюдается патологический гемолиз-разрушение эритроцитов с выделением из них (через поврежденную мембрану) гемоглобина, что приводит к развитию анемии. Состояние резко ухудшается под влиянием некоторых лекарственных препаратов, особенно под влиянием противомалярийного препарата примахина. В Африке и Азии от этих наследственных болезней страдают многие миллионы людей. [c.500]

Однако н в пределах одного вида гемоглобин состоит из нескольких компонент. Даже у одного индивидуума обычно существует ряд гемоглобинов. У человека кроме главной нормальной 0 мтоненты, НЬ А, имеется еще фетальный гемоглобин, НЬ F, и так называемая меньшая компонента, НЬ Аг. Помимо трех нормальных гемоглобином встречаются также аномальные, которых в настоящее время насчитывается несколько десятков. [c.126]

Существенной областью применения ДНК-олигонуклеотидов является дородовая (пренатальная) лиагностика наследственных заболеваний. Более 500 наследственных болезней человека связаны с нарущением какого-то одного гена. В больщинстве случаев эти мутации рецессивны. Это означает, что болезнь развивается, если человек получает дефектные копии гена сразу от обоих родителей Одна из задач современной медицины состоит в том, чтобы выявлять такие аномальные эмбрионы до рождения, информировать об этом мать и дать ей возможность прекратить беременность. Например, для серповидноклеточной анемии известна точная нуклеотидная замена в мутантном гене (последовательность GAG заменена на GTG в пени ДНК. кодирующей Р-пепь гемоглобина) В данном случае синтезируют два олигонуклеотида Один из них соответствует последовательности нормального гена в участке предполагаемых мутаций, другой несет замену, обусловливающую болезнь. В условиях когда эти последовательности достаточно коротки (примерно 20 нуклеотидов) и при температуре гибридизации, при которой стабильность сохраняют лищь точно совпадающие цепи, можно использовать радиоактивные зонды. Тест состоит в том, что из эмбриональных клеток, содержащихся в амниотической жидкости (ее получают в ходе процедуры, называемой амниоцентезом), выделяют ДНК и используют ее для Саузерн-блоттигна с радиоактивными ДНК-зондами. Дефектный эмбрион легко опознается, поскольку его ДНК будет гибридизоваться только с олигонуклеотидом, комплементарным мутантной последовательности ДНК. К сожалению, для больщинства наследственных болезней дефект на уровне ДНК еще не расшифрован, однако круг заболеваний, для которых применяется дородовая диагностика, постоянно расширяется. Это стало возможно благодаря использованию феномена полиморфизма длины рестрикционных фрагментов. В данном случае с помощью гибридизации выявляют наличие или отсутствие определенных сайтов рестрикции, тесно сцепленных с дефектными генами. [c.241]

Детально изученным примером сверхдоминирования в популяциях человека служит серповидноклеточная анемия - болезнь, широко распространенная в некоторых странах Африки и Азии. Ане.мия обусловлена аномальным строением гемоглобина (форма 5) и развивается у людей гомозиготных по аллелю НЬ . Нормальный гемоглобин вырабатывается в присутствии аллеля НЬ в гомо- или гетерозиготном состоянии. Большинство людей с генотипом НЬаНЬ погибает до достижения половозрелости, так что приспособленность этого генотипа близка к нулю. Несмотря на это, частота аллеля достигает довольно высоких значений в ряде регионов, особенно в районах распространения. малярийного плазмодия. Причина этого состоит в том, что гетсрозиготы НЬ НЬл более устойчивы к малярии, чем гомозиготы НЬАНЬА, то есть обладают селективным преимуществом по сравнению с обеими гомозиготами, у которых смертность от анемии или от малярии вьппе, чем у гетерозигот. [c.186]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология