Мутаций гены гемоглобина

Некоторые мутации гена гемоглобина оказывают влияние на все три гемоглобина А , А2 и Р, тогда как другие-только на один из них. Почему [c.103]

Установление первичной структуры субъединиц молекулы гемоглобина стимулировало исследования по расшифровке структуры так называемых аномальных гемоглобинов. В крови человека в общей сложности открыто около 150 различных типов мутантных гемоглобинов. Появляются мутантные формы гемоглобинов в крови вследствие мутации генов. Обычно мутации делят на 3 класса в соответствии с топографией измененного участка молекулы. Если замена аминокислоты происходит на поверхности молекулы гемоглобина, то это мутация первого класса подобные мутации обычно не сопровождаются развитием тяжелой патологии, и болезнь протекает бессимптомно исключение составляет серповидно-клеточная анемия. При замене аминокислоты вблизи гема нарушается связывание [c.81]

Известны многочисленные случаи наследуемых нарушений синтеза белка, приводящих к тяжелым патологическим состояниям. Например, частичное подавление синтеза а- или р-цепей гемоглобина приводит к развитию гемолитических анемий или талассемий. В некоторых странах щироко распространена р-талассемия, связанная с наличием дефектных генов, кодирующих синтез р-цепей гемоглобина. Мутации генов, кодирующих синтез а-цепей, приводят к тяжелым последствиям уже на уровне внутриутробного развития плода. [c.88]

Некоторые мутации генов, кодирующих синтез белковых субъединиц гемоглобина, оказывают влияние на три гемоглобина — [c.442]

Роль мутаций удобно проанализировать на примере генов гемоглобинов. В этой области накоплен большой фактический материал, касающийся аминокислотных последовательностей нормальных и измененных гемоглобинов (см. гл. 6). На примере гемоглобиновой молекулы можно продемонстрировать влияние точковых замен аминокислот, а также проиллюстрировать некоторые из рассмотренных ранее общих особенностей генетического кода. [c.98]

В. Неприемлемые миссенс-мутации. Неприемлемые миссенс-мутации (рис. 40.5, внизу) приводят к образованию полностью нефункционального гемоглобина. Например, мутация в гене гемоглобина М приводит к тому, что ион Fe входящий в состав гема, окисляется до Fe + и гемоглобин переходит в мет-форму. Метгемоглобин не способен переносить кислород (см. гл. 6). [c.100]

Рис. 4.52. Транскрипция и трансляция генов гемоглобина. Номера указывают сайты, которые изменяются при мутациях, вызывающих талассемию.

Другой полезный урок можно извлечь из того, как тетрамерная структура гемоглобина обеспечивает функцию связывания кислорода, а также как мутации могут влиять на эту функцию, нарушая взаимодействие различных глобиновых цепей. Хотя большинство мутаций, изменяющих гемоглобин, нейтральны, все патологические варианты, за исключением серповидноклеточной анемии, наследуются по доминантному типу. Отсюда следует, что один из возможных механизмов доминирования заключается в нарушении взаимодействия между продуктами аллельных генов (разд. [c.100]

Мутации генов, кодирующих а- и Р-цепи, могут существенным образом сказываться на их биологической функции. Известно несколько сот мутантных гемоглобинов человека (в большинстве случаев функционально активных), и о некоторых из них, отличающихся сильным изменением биологических функций, речь пойдет ниже. Патологическое состояние, при котором мутация вызывает изменение биологической функции гемоглобина, называют гемоглобинопатией. [c.60]

Серповидно-клеточная Миссенс-мутация гена р-цепи гемоглобина Снижение растворимости гемоглобина и сродства к кислороду [c.332]

Мутации гена а влияют на все три гемоглобина, поскольку эти гемоглобины имеют соответственно следующие субъединичные структуры 2 2 у 2 2 и 2 2 Мутации генов р, 6 и у скажутся только на одном из типов гемоглобина. [c.226]

Другими методами, кроме электрофореза. Но в восстановленной форме НЬ5 в 50—100 раз менее растворим, чем НВА, что и заставляет клетки крови, содержащие такой гемоглобин, принимать характерную серповидную форму. Частота гена НЬ5 много выше нормальной частоты мутаций. Она особенно высока в малярийных местностях, так как наличие этого гена связано с устойчивостью к малярии. [c.223]

Генетическая гетерогенность связана с точечными мутациями в одном из генов, кодирующих синтез а-, р , у- или 5-цепей. Выявлены более 300 вариантов гемоглобина, называемых аномальными гемогЛобинами. [c.434]

Такие же результаты были получены при изучении глобинов — гемоглобина и миоглобина, участвующих в переносе и запасании кислорода. Степень сходства между молекулами гемоглобина у четырех видов приматов показана в табл. 26.7. Эволюционные связи между различными глобинами, предполагаемые на основе аминокислотных последовательностей (с указанием организмов, у которых они встречаются), представлены на рис. 26.18. Различия в аминокислотных последовательностях цитохрома с и этих глобинов возникли, по-видимому, в результате мутаций предковых генов. [c.304]

В ходе дальнейшей эволюции млекопитающих мутации и дупликации, но-видимому, подвергся ген р-цепи, вследствие чего возник второй тип гемоглобина, синтезируемый только в эмбрионе. Образовавшаяся молекула гемоглобина обладает повышенным сродством к кислороду по сравнению с гемоглобином взрослой особи, и, таким образом, способствует переносу кислорода от матери к плоду. Ген, кодирующий [c.238]

Две фундаментальные цели генной инженерии заключаются в исправлении генетических дефектов, таких как серповидно-клеточная анемия (точечная мутация в гемоглобине), и в добавлении нормальных генов к другим, например включение гена нитроге-назы в хромосомы пшеницы. Сейчас кажется, что реализация таких целей уже в руках исследователя ген инсулина уже включен в бактерию Е. oli [13]. [c.213]

Более точно — одна молекула гемоглобина представляет собой агрегат из четырех сцепленных межмолекулярными силами полиаминокислотных цепей — двух идентичных ос-цепей и двух идентичных р-цепей. Так часто бывает,, что ф нкциональный белок получается слипанием нескольких цепей. Так вот, мутация, о которой идет речь, приводит к тому, что шестой аминокислотой в р-цепи становится не Глу, как в нормальном гемоглобине, а Вал. Из таблицы генетического кода можно заключить, что в кодоне, отвечаюш,ем шестой аминокислоте р-цепи, в гене гемоглобина произошла замена А на Т во втором положении. [c.32]

В результате мутации гена, кодирующего р-цепь, остаток глутаминовой кислоты, присутствующий в положении 6 3-цепи нормального гемоглобина А, замещен на остаток валина. Такая замена приводит к утрате одного отрицательного заряда в каждой из двух Р-цепей. Б. Расположение 163 мутаций (кружки, обведенные черной линией), зарегистрированных в гемоглобинах человека к 1979 г. 105 мутаций находится в Р-цепях и 58 мутаций - в а-цепях. Инвариантные для обеих цепей остатки обозначены красными кружками. Мутации, локализованные в окрестности гемогруппы, с большой степенью вероятности приводят к серьезным функциональным нарушениям гемоглобина. [c.218]

Исследования гемоглобинов на молекулярном уровне продвигались очень быстро. В настоящее время известны полные нуклеотидные последовательности ряда генов гемоглобинов вместе с фланкирующими их последовательностями, мы хорошо понимаем организацию гемоглобиновых генов, изучена природа мутаций, затрагивающих гемоглобины, в особенности при талассе-миях. Следующий раздел посвящен генетике гемоглобинов. [c.72]

Нонсенс-мутации и мутации со сдвигом рамки считывания. Как уже указывалось ранее, мутации, приводящие к возникновению терминирующего кодона внутри экзона гена гемоглобина, обусловливают синтез укороченной, неактивной цепи и вызывают поэтому °-тaлa eмию. Выявлены три такие мутации, одна из них характерна для уроженцев Средиземноморья ( —Т). Обнаружена рестриктаза (Mael), узнающая [c.90]

Структурные мутации гена приводят к синтезу аномальной молекулы глю-козо-6-фосфатдегидрогеназы. Нарушения в этой молекуле изменяют каталитическую активность, кинетические свойства, стабильность и электрофоретическую подвижность. Известно более 200 вариантов глюкозо-6-фосфатдегид-рогеназы, но развитие патологических реакций обусловливают немногие из них. При наличии аномальной молекулы глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах снижаются связывание кислорода, скорость восстановления мет-гемоглобина и устойчивость к воздействию различных потенциальных окислителей. При аномальном варианте глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы нарушается основная функция фермента — поддержание стабильности мембран эритроцитов. [c.236]

Как мы уже сказали, генетический код был расшифрован в результате исследований поведения тринуклеотидов и синтетических матричных РНК в бесклеточных системах, полученных из бактерий. Возникают два вопроса. Одинаков ли генетический код in vivo и in vitro Одинаков ли генетический код у всех организмов Убедительный ответ на эти вопросы был получен при анализе мутаций у вирусов, бактерий и высших организмов. Известно множество аминокислотных замен, возникающих в результате мутаций в генах гемоглобина человека, белка обо- [c.76]

В 1902 г. английский врач А. Е. Гаррод (1857—1936) исследовал вольных, у которых моча темнела при стоянии на воздухе, и обнаружил, что изменение цвета вызвано присутствием в моче гомогентизино-вой кислоты, или 2,5-диоксифенилуксусной кислоты. Он описал это явление как врожденную ошибку обмена веществ . Позднее было установлено, что это результат генетической мутации фермент, который превращает гомогентизиновую кислоту в теле здорового человека в другие вещества, у больных или не синтезируется совсем или, возможно, синтезируется в измененной форме, не обладающей каталитической активностью. В 1949 г. была открыта причина другой генетической болезни— серповидноклеточной анемии, которая обусловлена присутствием в организме мутантного гена, детерминирующего синтез аномальной полипептидной цепи гемоглобина. В -цепи молекулы гемоглобина у больных серповидноклеточной анемией происходит замена одного аминокислотного остатка глутаминовой кислоты на валин, что уже было описано в разд. 15.6. Поскольку появление аномальных молекул гемоглобина влечет за собой болезнь, серповидноклеточная анемия была названа молекулярной болезнью. С 1949 г. обнаружены сотни молекулярных болезней. Для многих из них установлена природа генной мутации и соответствующее изменение в структуре молекулы белка, зависимого от мутировавшего гена. Для ряда таких болезней обнаружение нарушения на молекулярном уровне позволило практически полностью объяснить симптомы заболевания. [c.467]

Рис. 8-12. Эволюция миоглобина и гемоглобина, возникших из предкового кислород-связывающего гемопротеина. Во всех миоглобинах, а также в а- и р-цепях всех современных гемоглобинов (исследовано в общей сложности 145 последовательностей) имеются шесть инвариантных остатков и большое число близких по свойствам аминокислот, занимающих в этих белках одинаковые положения. Можно предположить, что ген, кодировавший предковый одноцепочечный гемопротеин, подвергся дупликации. Одна из образовавшихся копий дала начало миоглобиновому гену, а другая - первоначальному гемоглобиновому гену. Оба этих гена в дальнейшем подвергались независимым мутациям. Гемоглобиновый ген мог в какой-то момент еше раз подвергнуться дупликации, в результате чего образовались современные гены а- и р-цепей.

У людей, страдающих серповидноклеточной анемией, ген, ответственный за синтез Р-цепи гемоглобина, вследствие необратимой мутации кодирует включение остатка валина в положение, где в нормальном гемоглобине находится остаток глутаминовой кислоты при этом все остальные аминокислоты Р-цепи занимают свои обычные положения. Серповидноклеточный гемоглобин-это результат только одной из более 300 различных мутаций, обнаруженных в гемоглобинов ьк генах человека, причем в большинстве случаев такие мутации приводят к замене какой-нибудь одной аминокислоты в а- или Р-цепи гемоглобина (рис. 8-23 табл. 8-4). Многие из этих мутаций бьши выявлены при помощи электрофоретических тестов, а также из анализа пептидных карт гемоглобина, вьщеленного из крови больных, у которых эритроциты имели те или иные отклонения от нормы. [c.219]

О2, СО2, ионами Н и ДФГ, а также изменениями в четвертичной структуре гемоглобина в цикле оксигенация-де-зоксигенация. Таким образом, субъединицы гемоглобина, подобно субъединицам других олигомерных белков, способны передавать сигналы о регуляторных взаимодействиях посредством конформациопных изменений молекулы белка. Изменения в аминокислотной последовательности глобулярных белков, обусловленные генными мутациями, например замена двух аминокислотных остатков в молекуле гемоглобина при серповидноклеточной анемии, могут вызвать значительные изменения конформации белка и, следовательно, сказаться на его биологических функциях. [c.222]

В литературе описаны многие другие мутаад ые формы гемоглобина ни одна Из Них по способности слу Ж1 1ь переносчиком киолорОда не превышает обычИый гемоглобин. лучшем Случае мутация оказывается безвредной. Во многих случаях их появление вызывает патологию. В настоящее время нет способов лечения людей, имеющих генетические дефекты, приводящие к появлению нарушений в молекуле гемоглобина. Осуществимость проекта пе-рёса)1ки здоровых генов пока остается делом далекого будущего. [c.264]

Возникает вопрос почему в процессе эволюции ие исчезли больные дрепаноцитозом, поскольку этот признак ведет к гибели гомозиготного потомства Объяснение здесь допустимо следующее. Все индивидуумы, имеющие хотя бы частично серповидные эритроциты, оказались невосприимчивы к малярии. Малярийный плазмодий не может жить в крови подобных людей. В условиях Африки, где борьба с малярией велась плохо, это вызвало естественный отбор гетерозиготных особей, несущих мутированный ген, и число наследственных больных пе падало, а возрастало с течением времени. Объяснение природы этого заболевания было найдено Лайнусом Полингом. Он предположил, что происходящая мутация относится к цистрону, который управляет синтезом гемоглобина, т. е. белка, переносящего в организме человека молекулярный кислород. Полинг с сотрудниками изучил свойства мутированного гемоглобина и сравнил его с нормальным. Оказалось, что электрофоретическая подвижность аномального гемоглобина отличается от подвижности нормального. Подобным способом были изучены темоглобины многих заболеваний крови. В настоящее время найдено уже свыше 10 различных мутированных гемоглобинов. Некоторые из них, по-видимому, безобидны, другие связаны с тяжелыми поражениями. Полинг назвал их болезнями молекул . Это остроумно, но не точно заболевает, понятно, организм человека вследствие изменений в структуре определенной функционально важной молекулы. [c.416]

Эффекты генных мутаций чрезвычайно разнообразны. Большая часть мелких генных мутаций фенотипически не проявляется, поскольку они рецессивны, однако известен ряд случаев, когда изменение всего лишь одного основания в генетическом коде оказывает глубокое влияние на фенотип. Одним из примеров служит серповидноклеточная анемия — заболевание, вызываемое у человека заменой одного основания в одном из генов, ответственных за синтез гемоглобина. Более подробно это заболевание и его причины описаны в разд. 25.7.2. [c.213]

Некоторые белки состоят более чем из одной субъединицы. Их называют мультимерными. Если субъединицы белка одинаковы, то белок-гомомультимер, детерминируемый одним геном. Если же субъединицы белка различны, то белок называют гетеромультимером. Гемоглобин служит примером белка, состоящего более чем из одного типа полипептидных субъединиц. Группа гема связана с двумя а-субъединицами и двумя р-субъединица-ми. Каждый тип субъединиц-иная полипептидная цепь и продукт другого гена. Таким образом, функция гемоглобина может быть подавлена мутацией в любом из генов, кодирующих либо а-, либо Р-субъединицу. В связи с этими данными гипотеза один ген-один фермент была сформулирована в более общем виде, применительно к любому гетеромультимерному белку. Теперь она получила более точное выражение один ген-одна полипептидная цепь . [c.18]

Рестрикционный анализ ДНК позволяет выявить различия в отдельных нуклеотидных парах, появляющиеся в результате мутаций в сайтах, узнаваемых соответствующим ферментом. В случае серповидноклеточной анемии происходит замена АТ на ТА в шестой паре нуклеотидов гена, кодирующего Р-цепь гемоглобина человека замена происходит в сайте (СТКАО), чувствительном к рестриктазе Ойе (рис. 9.19). Фрагменты ДНК, возникающие под действием Ос1е1 у здорового человека и больного серповидноклеточной анемией можно сравнить с помощью метода гибридизации по Саузерну, используя в качестве зонда радиоактивно меченную ДНК гена Р-глобина, как это показано на рис. 9.19. Таким способом можно определять присутствие вредного мутантного гена в геноме эмбриона за несколько месяцев до рождения. Для этого культивируют зародышевые клетки, взятые при амниоцентезе. ДНК этих клеток экстрагируют и подвергают анализу. Такая диагностическая процедура может производиться в тех случаях, когда существует подозрение, что оба родителя-носители вредного рецессивного гена. Следует заметить, что в большинстве случаев вредные мутации происходят вне сайтов, узнаваемых рестриктазами. Однако иногда такие мутации оказываются в хромосомах тесно сцепленными с сайтами рестрикции, что может во многих случаях использоваться в пренатальной диагностике. [c.288]

Существенной областью применения ДНК-олигонуклеотидов является дородовая (пренатальная) лиагностика наследственных заболеваний. Более 500 наследственных болезней человека связаны с нарущением какого-то одного гена. В больщинстве случаев эти мутации рецессивны. Это означает, что болезнь развивается, если человек получает дефектные копии гена сразу от обоих родителей Одна из задач современной медицины состоит в том, чтобы выявлять такие аномальные эмбрионы до рождения, информировать об этом мать и дать ей возможность прекратить беременность. Например, для серповидноклеточной анемии известна точная нуклеотидная замена в мутантном гене (последовательность GAG заменена на GTG в пени ДНК. кодирующей Р-пепь гемоглобина) В данном случае синтезируют два олигонуклеотида Один из них соответствует последовательности нормального гена в участке предполагаемых мутаций, другой несет замену, обусловливающую болезнь. В условиях когда эти последовательности достаточно коротки (примерно 20 нуклеотидов) и при температуре гибридизации, при которой стабильность сохраняют лищь точно совпадающие цепи, можно использовать радиоактивные зонды. Тест состоит в том, что из эмбриональных клеток, содержащихся в амниотической жидкости (ее получают в ходе процедуры, называемой амниоцентезом), выделяют ДНК и используют ее для Саузерн-блоттигна с радиоактивными ДНК-зондами. Дефектный эмбрион легко опознается, поскольку его ДНК будет гибридизоваться только с олигонуклеотидом, комплементарным мутантной последовательности ДНК. К сожалению, для больщинства наследственных болезней дефект на уровне ДНК еще не расшифрован, однако круг заболеваний, для которых применяется дородовая диагностика, постоянно расширяется. Это стало возможно благодаря использованию феномена полиморфизма длины рестрикционных фрагментов. В данном случае с помощью гибридизации выявляют наличие или отсутствие определенных сайтов рестрикции, тесно сцепленных с дефектными генами. [c.241]

Благодаря методам генной инженерии исследователи получили возможность использовать для изучения клеточных механизмов мутации человека. Например, известно, что группа наследственных заболеваний крови, объединяемых под названием талассемии, характеризуется резким падением уровня гемоглобина. Секвенирование ДНК 50 больных талассемией показало, что в большинстве случаев снижение уровня гемоглобина было вызвано нарушением в сплайсинге РНК. Единичные замены нуклеотидов, обнаруженные в ДНК, либо инактивировали сайт сплайсинга, либо приводили к возникновению нового такого сайта. Удивительно, но анализ мРНК этих же больных показал, что потеря сайта сплайсинга не ведет к его отменению оставшийся нормальным второй, участвующий в сплайсинге сайт, ищет поблизости подходящий участок и соединяется с ним. Нри этом может реализоваться несколько вариантов сплайсинга, т. е. мутантный ген способен детерминировать несколько измененных белков (рис. [c.159]

Анализируя формы гемоглобина в организмах, стоящих на разных ступенях филогенетической лестницы, можно восстановить некоторые события, приведшие к возникновению разнообразных типов этого белка. Появление гемоглобиноподобных молекул в ходе эволюции, но-видимому, способствовало увеличению размеров многоклеточных животных. Крупным животным для поддержания должного уровня кислорода в тканях уже недостаточно простой диффузии. В результате, гемоглобиновые молекулы обнаруживаются у всех позвоночных и многих беспозвоночных. Самая примитивная молекула, переносящая кислород, представляет собой глобиновую полипептидную цепь размером около 150 аминокислот. Она обнаруживается у многих морских червей, насекомых и примитивных рыб. Молекула гемоглобина у высших позвоночных устроена более сложно в ее состав входит два типа глобиновых цепей. По-видимому, около 500 млн лет назад в ходе эволюции высших рыб произошла серия мутаций и дупликации соответствуюшего гена. В результате этих событий вначале образовалось два слегка отличающихся друг от друга гена, кодирующих цепи а- и Р-глобинов в геноме каждой особи. У современных высших позвоночных каждая молекула гемоглобина представляет собой комплекс, состоящий из двух а- и двух Р-цепей. (рис. 10-65). Такая структура функционирует гораздо более эффективно, чем молекула гемоглобина, содержащая одну цепь. Четыре кислород-связывающих сайта в молекуле агРг взаимодействуют друг с другом. Это взаимодействие приводит к кооперативному аллостерическому изменению в молекуле при связывании и освобождении кислорода, позволяющему доставлять в ткани гораздо большие порпии кислорода. [c.238]

А. Приемлемые миссенс-мутации. Примером при- трофоретической подвижности гемоглобина эритро-емлемых миссенс-мутаций в структурном гене Р- цитов практически здоровых людей. У представите- [c.99]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология