Схемы полного синтеза стероидов

При выборе защитной группировки следует обращать внимание на ее устойчивость в щелочных условиях алкилирования, а также на легкость образования и удаления. В настоящее время предложено исноль-зовать два типа защитных группировок, каждый из которых имеет свою область применения в полном синтезе стероидов. Необходимо отметить, что эти же защитные группировки используются и при проведении других электрофильных реакций с циклическими кетонами, например при реакции Михаэля (схемы 58, 104, 105, 109, 111). [c.26]

Следующий этап истории полного синтеза, который приходится на 50-е годы, был связан с развитием новых стереохимических представлений, с разработкой специфических реакций, обеспечивших возможность направленного формирования центров асимметрии, и, наконец, с резким увеличением интереса к полному синтезу стероидов, вызванным широким внедрением их в медицинскую практику. В этот период, начавшийся в 1951 г., когда группы Робинсона (схемы 56, 57, 59) и Вудворда (схемы 109, 110) опубликовали работы о полном синтезе андростерона, холестерина (8) и кортизона (6), был осуществлен полный синтез всех неароматических стероидов. В свете сказанного выше о трудности таких синтезов становится [c.10]

При разветвленной схеме синтеза (рис. 2, б) молекула строится путем соединения отдельных фрагментов по пирамидальному типу, и основные потери имеют место на стадии сравнительно дешевых исходных продуктов. В чистом виде эта схема в полном синтезе стероидов пе встречается. Более обычными являются комбинированные схемы (рис. 2, в), когда в реакции соединяются отдельные фрагменты, полученные по линейным схемам примером может служить сихггез эстрона, приведенный на схемах 38 и 39. Для наиболее рационального проведения полных синтезов по схеме, наиболее близко подходящей к разветвленной, требуется объединение на последних стадиях синтеза возможно больших фрагментов. [c.13]

Стереохимия кетонизации для полного синтеза стероидов не имеет существенного значения, так как почти всегда проводится в равновесных условиях с образованием наиболее термодинамически устойчивых изомеров. Так, большая устойчивость траис-изомеров в ряду а-декалона позволила осуществить инверсии (167) (168) (схема 22) и (169) ->-(170) (схема 62). [c.49]

Полные синтезы стероидов по типам построения скелета, рассмотренным в этой главе, разрабатывались уже с начала 30-х годов исследователям приходилось прокладывать новые пути, которые часто приводили в тупик. Поэтому в данной главе описано довольно много остроумных, по не вполне удачных или даже совсем неудачных попыток полного синтеза. Они, однако, имеют значительную ценность, являясь иллюстрацией новых методов подхода построению циклов и формированию центров асимметрии (см., нанример, схемы 6, 7, 10, 13-15, 18, 21, 24-28, 30, 31, 49, 51, 52, 55). [c.76]

В табл. 30-2 приведены структуры и физиологические функции ряда важных стероидов. Был осуществлен полный синтез некоторых стеринов, половых гормонов и гормонов коры надпочечников. Последовательность превращений при этих синтезах, которые часто включают очень большое число стадий, может быть прослежена по схемам, приведенным в дополнительных упражнениях 30-31, 30-32 и 30-33. Потребность в больших количествах кортизона и родственных соединений для терапевтических целей при лечении артритов и сходных нарушений обмена веществ заставила предпринять интенсивное исследование возможности синтетического получения стероидов с кислородной функцией при Сц, который не является обычным пунктом замещения в стероидах. [c.568]

Получение стероидных гормонов из природных стероидов путем частичного синтеза достигло в настоящее время высокой степени совершенства [23]. Поэтому полные синтезы природных стероидных гормонов (за исключением упомянутого выше синтеза эстрона) по существующим схемам в настоящее время не могут конкурировать с частичным синтезом. Промышленное применение мол ет получить лишь синтез модифицированных стероидов с необычной стереохимией скелета или большим числом функциональных заместителей, а также синтез гетероциклических аналогов стероидов. [c.14]

Первый пример полного синтеза стероидов был описан в 1939 г. Бахманном, осуществившим вместе с сотрудниками линейную синтетическую цепочку, при которой последовательно проводилось построение одного за другим колец А, В, С и О. Примером подобного синтеза может служить и синтез холестерина по Вудворду [3.7.3]. В последнее время ( ыли разработаны конвергентные сходящиеся) синтетические цепочки при этом сначала получают два фрагмента целевой молекулы по раздельно осуществляемым схемам, а затем, по возможности на одной из последних стадий, соединяют эти фрагменты в более сложную структуру. Такой путь синтеза позволяет уменьшить потери промежуточно синтезируемых соединений, на получение которых ступень за ступенью затрачивается много времени и средств. Поэтому конвергентные пути синтеза со сходящимися цепочками особенно привлекательны для промышленного производства стероидов. Ниже приводится пример построения стероидного скелета с помощью линейного синтеза из метилового эфира 5-оксогептен-6-овой-1 кислоты и 2-метилциклопентандиона-1,3 [3.7.4] (см. схему на с. 696). [c.695]

В монографии подробно рассмотрены существующие схемы и основные реакции полного синтеза стероидов. Обзор литературы дозеден до 1-ой половин м 1966 г. со включением чаибо.лее важных работ, появиешихся до июня 1967 г. [c.2]

Последний этап развития методов полного синтеза стероидов, включающий 60-е годы, характеризуется, с одной стороны, повышенным вниманием к синтезу гетероциклических стероидов, а с другой — стремлением к разработке методов полного синтеза, пригодных для внедрения в промышленность. Задача эта — осуществление малостадийного и сте-реоснецифичного полного синтеза с высокими выходами на каждой стадии — решена в настоящее время лишь для эстрона (схемы 38, 39). [c.11]

Следует отметить, что одна и та же реакция может вносить в стероидную молекулу самые различные фрагменты не только но положению в конечном продукте, но и по величине. В качестве примера можно привести использование в полном синтезе стероидов реакции 1Лтоббе. При применении ее для построения кольца D из 14-кето-13-нитрилов (25) в конечный продукт (26) включаются лишь два из четырех атомов углерода участвующего в реакции янтарного эфира. Они составляют l5, jg-фрагмент стероидной молекулы (схемы 4, 5, 71). Другой способ использования реакции Штоббе (схемы 7, 70) включает конденсацию с участием 14-кетонов (27) в этом случае конечный продукт (28) содержит уже три атома исходного янтарного эфира ( jg, g, С , стероидного скелета). И, наконец, нри синтезе эстрона (30) через кетоэфир (29) (схемы 46, 47) в конечный продукт входят все четыре атома исходного янтарного эфира, составляющие g, С,, g, С14-фрагмент стероидной молекулы. То же относится и к рассмотренному на схеме 15 методу синтеза бисдегидродойзино-левой кислоты. [c.16]

Другой метод исходит из еноллактонов типа (44), гриньяровская реакция которых с 2-метил-5-бромпентеном-1 через соединения (45) и (46) приводит к продукту (49) с 3-кетобутильной боковой цепью (схема 76). Этот метод примечателен в двух отношениях во-первых, наличием в полупродукте (45) длинной алифатической боковой цепи, содержащей углеродные атомы, необходимые для построения колец В и А [подобная цепь может быть непосредственно введена в D-фрагмент типа (47) путем реакции Михаэля с соответствующим винилкетоном, приводящей к кетоки-слоте (48) (схема 111)], и, во-вторых, переходом от метиленовой группы в соединении (46) к кетогруппе в соединении (49) путем окисления. Этот синтетический прием — введение кетогрупп за счет окисления метиленовых групп — широко используется в полном синтезе стероидов для образования кетогрупп при j,, (схемы 9, 65, 68), альдегидных групп при С- и Сзз (схема 90), а также 12- и 17-карбоксигрупп (схемы 7 и 14). [c.25]

Эти представления позволили Линстеду и сотрудникам [96] объяснить стереохимию гидрирования ароматических циклов, а Хадлеру [97] — стереохимию гидрирования А - и А -стероидов. Они вполне применимы и к реакциям гидрирования, используемым при формировании центров асимметрии в процессе полного синтеза стероидов (табл. 5). Примером этого может служить каталитическое гидрирование А -связи тетрациклических тракс-А/В- (224) и г цс-А/В-соединений (226) (схема 95). В первом случае основные стерические препятствия адсорбции на катализаторе создаются ангулярной метильной группой это делает более выгодным переходное [c.61]

Формирование центров асимметрии путем изомеризации двойных связей сравнительно редко встречается в полном синтезе стероидов, в основном в качестве побочной реакции. Во всех случаях ири этом образуются соединения с более устойчивым сочленением циклов. В качестве примера можно привести частичную миграцию А -связи соединения (269) с образованием смеси сопря5кенного (270) и несопрян енного (271) кетонов в процессе полного синтеза эквиленина по Днлонсону (схема 4). Поскольку соединение (270) обладает неприродной 14р-конфигурацией, необходимо было предотвратить миграцию двойной связи, что было достигнуто путем восстановления 17-кето-группы соединения (269). Образовавшееся при этом 17р-оксипроизводное (272) в четыре стадии стереоселективно превращается в продукт (273) с природной конфигурацией. Такие же превращения были осуществлены и при синтезе трициклических ВСО-полупродуктов с ароматическим кольцом В (схема 71). [c.67]

До сих пор шла речь о формировании центров асимметрии в соединениях с уже готовым углеродным скелетом. Следует рассмотреть также стереохимию формирования таких центров в самом процессе образования стероидного скелета, т. е. в реакциях циклизации. В большинстве известных методов циклизации (см. табл. 4) рядом со вновь образовавшимся циклом присутствует или вновь образуется двойная связь, что снимает вопрос о стереохимии реакции. Лишь сравнительно редко при полном синтезе стероидов циклизация неносредственно приводит к появлению новых центров асимметрии, В качестве примера можно упомянуть циклизацию 13, 17-секо-16-карбокси-А -стероидов типа (278) (схемы 59, 70). Предпочтительная ата са на двойную связь из Р-области приводит к образованию луми -соединений (279) с 13а-конфигурацией ангулярной метильной группы поэтому этот сравнительно простой метод построения кольца В неприменим для синтеза природных неароматических стероидов. [c.68]

Назаровым и сотрудниками были проведены также конденсации диенона (225) и его аналогов с другими цикленонами (табл. 6). Однако все они имели общий недостаток — приводили к продуктам перевернутой структурной ориентации с ис-С/О-сочленением. С целью обойти эти затруднения аналогично описанному на схеме 18 синтезу эстрона была изучена конденсация диенона (225) с бензохиноном [328]. При этом были выделены аддукты, которым было условно придано строение, отвечающее 5 йо-присоединению со стороны метильной группы диена (222) и с противоположной стороны (221). Аддукт (221) легко восстанавливался в соответствующее дигидропроизводное щелочная изомеризация последнего привела к сложной смеси продуктов, из которой был выделен транс-акпгы-изомер (220). Попытка селективной защиты 3- и 17а-кетогрупп путем обменной кетализации не удалась — при этом был получен только соответствующий триэтиленкеталь. Поэтому дальнейшие попытки полного синтеза стероидов из (221) были прекращены на этой стадии [328]. [c.123]

Применение тетрациклических продуктов (271) и (274) в полном синтезе стероидов отражено на схеме 27. Первые попытки ангулярного метилирования (274) были проведены с пиперонилиденовым производным (278) [376, 383]. Оказалось, однако, что удаление защитной группы при ie по Джонсону [40] сопровождается хлорированием с образованием в конечном счете 4-хлоркетона (279). Более удачным оказалось метилирование (274) с использованием метиланилинометиленовой защитной группы. Алкилирование и последовательный кислотный и щелочной гидролиз привели к метиловому эфиру /-г ыс-эквиленина (37) [43], идентичному полученному другим методом (схема 2) [137]. Этим путем были осуществлены также синтезы аналогов (37) с 3-окси- или 2-метоксигруппами или же вообще без кислородных заместителей в кольце А [41, 374, 387, 388]. [c.131]

Полный синтез стероида (39) по Робинсону (схемы 56, 57, 59) может служить примером почти всех недостатков, присущих раннил синтезам [c.180]

Синтетические исследования в области стероидов развивались по двум направлениям полный синтез природных соединений и их аналогов и поиск путей трансформации доступных природных стероидов в практически важные вещества. В результате этих исследоваьгий лабораторным путем были получены практически все важнейшие представители этого класса природштх соединений, а также их многочисленные аналоги, отвечающие почти всем мыслимым модификациям базовых структур. Среди выдающихся по своей практической значимости достижений в этой области следует упомянуть частичный синтез кортизона (46) из легко доступной холевой кислоты (49). Это превращение первоначально включало 37 стадий и приводило к получеьшю нужного соединения с очень малым общим выходом (Саррет, 1946) [24а]. Трудно бьшо даже предполагать, что этот путь может иметь какое-либо практическое значение. Однако менее чем через 3 года схему синтеза удалось значительно упростить, поднять на несколько порядков суммарный выход в этом превращении и наработать на пилотной установке около 1кг кортизона (46), количества вполне достаточного для проведения клинических испытаний этого важного лекарства [24Ь]. [c.36]

Полный синтез полициклических соединений, родственных стероидам методом диеновой конденсации, оказался возможным благодаря разработке в лаборатории И. Н. Назарова путей получения больших количеств а, (3-непредельных цикленов, соединений ранее труднодоступных. При этом 1, 3-диметил-Д -цикло-пентенон-5 (XXII) был получен из вииилацетклена по следующей схеме [13] [c.227]

Первый раздел данной главы посвящен постановке проблемы полного синтеза и историческому обзору. Во втором разделе рассмотрены синтетические аспекты образования стероидного скелета и введения функциональных группировок. Третий раздел отведен анализу некоторых проблем, связанных с формированием центров асимметрии в процессе гюлного синтеза. Поскольку экспериментальный материал подробно обобщен в главах II—IV, в этих разделах приводятся в основном только ссылки на соответствующие схемы синтеза. Наконец, в четвертом разделе этой главы кратко рассмотрены основные особенности номенклатуры синтетических стероидов, получаемых полным синтезом. [c.6]

Исключительные трудности, которые предстояло преодолеть, заставили обратиться сначала к решению более простых задач — в первую очередь к синтезу дегидропроизводных стероидных соединений. Уже в 1932—1933 гг. (схема 32) удалось осуществить полный синтез 1,2-цикло-пентанофенантрена и его З -метилпроизводного — углеводорода Дильса , часто образующегося при дегидрировании природных стероидов. В течение нескольких последующих лет были разработаны методы получения [c.8]

Согласно линейной схеме (рис. 2, а) в реакции вводится вещество, обладающее основной структурой, все более и более приближающейся к конечному продукту в процессе синтеза. Эта схема синтеза, примером которой может служить получение эстрона по Аннеру и Мишеру (схемы 8, 12), представляет максимум трудностей, поскольку в этой схеме наблюдается прогрессивное уменьшение выходов ключевых полупродуктов синтеза. Поэтому, в частности, получение с хорошим выходом оптически активных стероидов при полном синтезе требует возможно более раннего расщепления рацематов [c.12]

Добавочным преимуществом использовапия г ыс-декалонов является то, что аксиальная атака на более легко доступную выпуклую а-сторону складчатой молекулы ис-декалона приводит исключительно к продуктам с природной р-конфигурацией метильной группы при С - Поэтому промежуточные продукты с г i -B/ - oчлeнeниeм нашли применение в полном синтезе кортизона (схема 62) и других неароматических стероидов (схемы [c.53]

Вторая группа полных синтезов из трициклических полупродуктов, получение которых описано на схеме 71, включает в качестве основной стадии каталитическое гидрирование кольца В. Стереохимический смысл этого состоит в создании г/ис-декалоновой системы колец ВиС, обеспечивающей надлежащее направление присоединения у-кетобутильной группировки при последующем построении кольца А (см. главу I, стр. 50). Образующиеся при этих синтезах 8-изостероиды представляют также интерес для стереохимических исследований (кольцо В у них имеет конформацию ванны) и изучения связи строения с активностью. Они могут быть превращены в стероиды с нормальной 8р-конфигурацией. [c.211]

Таким образом, в данном синтезе удалось достичь практически полной стереоснецифичности при образовании центра асимметрии Gis слабым местом его, однако, остается неселективность дегидратации третичного спирта (290). Те же преимущества и недостатки характерны и для синтеза этим методом А ( )-стероидов, описанного на схеме 108. [c.261]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология