Конформационная теория

Монография посвящена рассмотрению существующих подходов к изучению принципов молекулярной структурной организации и механизма свертывания белка в нативную конформацию Книга состоит из введения и четырех частей В первой части изложена бифуркационная теория самосборки полипептидной цепи, физическая конформационная теория и метод априорного расчета пространственного строения белка по известной аминокислотной последовательности В других частях рассмотрены конформационные возможности простейших пептидов, сложных олигопептидов и белков Представлены результаты количественного анализа конформационных состояний большого числа пептидов и низкомолекулярных белков Изложен подход автора к решению обратной структурной задачи, позволяющей целенаправленно конструировать наборы искусственных аналогов, пространственное строение которых выборочно отвечает низкоэнергетическим, потенциально биологически активным конформациям природного пептида [c.4]

Авторы данной книги попытались в какой-то мере восполнить этот пробел. Естественно, что в первую очередь необходимо познакомить читателей с тем минимумом знаний о представлениях конформационной теории, без которого было бы трудно следить за ходом изложения. Здесь сообщаются самые основные понятия, необходимые для понимания сущности теории и ее возможностей. Более подробно с конформационной теорией можно познакомиться в специальных монографиях [22 23, с. 9—314 24]. [c.15]

По мере необходимости в соответствующих разделах даны сведения о конформационной теории, минимально необходимые для понимания ее применения к практическим исследованиям в области каталитических превращений углеводородов. [c.18]

В соответствии с термодинамической гипотезой Анфинсена и теорией структурной организации белка (см. гл. 2), будем считать, что механизм свертывания этих сложных олигопептидов является не статистическим, а статистико-детерминистическим, причем стерически возможными или предпочтительными становятся взаимодействия только между определенными парами остатков ys. Расчет всех молекул строился таким образом, что его результаты должны были опровергнуть или доказать справедливость представления о том, что определяет конформацию молекулы не образование дисульфидных мостиков, а, напротив, детерминированные состояния различных участков цепи, взаимодействия между которыми диктуют избирательную сближенность цистеиновых пар. При априорном многостадийном конформационном анализе пептидов из 18, 21, 22 и 36 аминокислотных остатков случайная сближенность цистеинов практически исключена. Поэтому автоматический приход на завершающей стадии расчета каждого пептида к самым низкоэнергетическим конформациям линейной последовательности молекулы с близкими контактами между соответствующими остатками ys будет одновременно свидетельствовать о наличии согласованности всех видов межостаточных взаимодействий в глобальной структуре (одно из основных положений конформационной теории белка), справедливости термодинамической гипотезы образования дисульфидных связей, адекватности использованных в расчете потенциальных функций реальным атом-атомным взаимодействиям и, наконец, [c.292]

Основы конформационной теории [c.14]

Странным образом этот бурный расцвет органической химии долгое время проходил почти незамеченным химиками, работающими в области органического катализа. Лишь немногие ученые пытались объяснить результаты эксперимента с позиций конформационной теории. Возможно это связано с тем, что конформационный подход сравнительно мало эффективен в случае простых реагирующих молекул, содержащих менее пяти атомов углерода, а также реакций, идущих по ионным механизмам. Однако для каталитических реакций углеводородов, содержащих 5 или более атомов углерода, особенно на металлических катализаторах, конформационный подход становится в определенных пределах тем эффективнее, чем больше молекула. К объяснению многих фактов в этой области часто не видно иного подхода. По-видимому, в таких случаях конформационные эффекты могут определять механизм и направление реакции. [c.14]

Конформационные особенности молекул несомненно влияют на их физические и химические свойства этот круг вопросов еще недостаточно изучен, особенно в каталитических исследованиях. Там, где исследователи задумывались над этой проблемой, им удавалось расширить понимание как наблюдаемых каталитических превращений, так и, в какой-то мере, самой конформационной теории. [c.45]

В рассмотренной конформационной теории белка не постулируется образование в процессе структурной самоорганизации вторичных, регулярных структур. а-Спирали и р-складчатые листы должны автоматически появляться по ходу расчета на тех участках последовательности, где они оказываются самыми предпочтительными по энергии. Не привлекаются также данные рентгеноструктурного анализа белков и результаты их статистической обработки. Физическая теория и соответствующий расчетный метод исходят только из отмеченных выше четырех принципов, знания аминокислотной последовательности и валентной схемы белковой молекулы. Таким образом, в отношении пространственного строения белка теория является априорной. Предсказание трехмерной структуры строится на количественной оценке взаимодействий между всеми валентно-несвязанными атомами. При этом, однако, не требуется делать специальных предположений о роли в пространственной организации белковой молекулы водородных связей, ионных пар, дисульфидных мостиков и других видов взаимодействий. Так называемые гидрофобные [c.106]

Основные положения предложенной мною конформационной теории белков были сформулированы в общем виде и имели вначале чисто эвристический характер [40, 41]. Создание расчетного метода требовало их детализации и тщательной проверки. Достоинство теории даже в ее первоначальной, быть мо жет, несовершенной форме заключалось в том, что она позволяла всю необходимую работу с первой и до завершающей стадии заранее представить в виде строго последовательного ряда логически связанных между собой шагов, где каждое продвижение вперед опиралось на результаты предшествующих исследований и предваряло последующее. Иными словами, теория, отражавшая вначале чисто субъективное представление автора о структурной организации белка, в то же время представляла собой достаточно четко ориентированную рабочую программу исследования. Одно из положений теории, а именно предположение о согласованности в белковой глобуле всех внутри- и межостаточных взаимодействий, давало возможность разделить задачу на три большие взаимосвязанные части. Цель первой заключалась в кон-формационном анализе свободных остатков стандартных аминокислот, т.е. в оценке ближних взаимодействий валентно-несвязанных атомов. Идеальными моделями для изучения ближних взаимодействий явились молекулы метиламидов М-ацетил-а-аминокислот (СНз-СОМН-С НК-СОЫН-СНз). Вторая часть общей задачи состояла в выяснении влияния средних взаимодействий, т.е. взаимодействий между соседними по цепи остатками. Объектами исследования здесь могли служить любые природные олигопептиды. Цель третьей, завершающей части - изучение роли контактов между удаленными по цепи, но пространственно сближенными в глобуле остатками и априорный расчет трехмерной структуры белка. В дефинициях нелинейной неравновесной термодинамики эти цели могут быть сформулированы следующим образом. Во-первых, определение возможных конформационных флуктуаций у свободных аминокислотных остатков и выявление энергетически наиболее предпочтительных. Во-вторых, нахождение возможных конформационных флуктуаций локальных участков полипептидной цепи и установление среди них бифуркационных флуктуаций, ведущих к структурированию фрагментов за счет средних невалентных взаимодействий. В-третьих, анализ возможных флуктуаций лабильных по средним взаимодействиям участков полипептидной цепи и идентификация бифуркационных флуктуаций, обусловливающих комплементарные взаимодействия конформационно жестких нуклеаций, стабилизацию лабильных участков и, в конечном счете, образование нативной трехмерной структуры молекулы белка. [c.109]

НЫХ структур, нельзя сделать иначе как только на основе конформационной теории природных пептидов и соответствующего метода расчета. [c.374]

Рассмотрен подход к решению обратной структурной задачи, основанный на физической конформационной теории природных пептидов и белков, прежде всего оценке особой роли ближних взаимодействий в их структурной организации и использовании классификации пептидных структур на шейпы, формы и конформации. Показано, что можно добиться целенаправленного и контролируемого изменения структуры пептида за счет ближних взаимодействий простыми средствами, выработанными в процессе эволюции органического мира. Изложенный в книге подход к решению обратной задачи позволяет заранее, еще до синтеза и биологических испытаний целенаправленно конструировать модели искусственных аналогов, пространственные структуры которых отвечают низкоэнергетическим и физиологически активным конформационным состояниям природного пептида. Возможности теоретического моделирования искусственных аналогов продемонстрированы на конкретных примерах. Полученные результаты подтверждают необходимость его использования в изучении молекулярных механизмов функционирования пептидных гормонов, катализа ферментов, взаимодействий антител с антигенами и т.п. (см. гл. 17). [c.590]

Конформационная теория макромолекул [c.67]

Теория конформационная теория растворов и дипольное взаимодействие. [c.346]

Учение о зависимости физических и химических свойств соединений от их конформаций, составляющее основное содержание конформационного анализа, получило бурное развитие за последние 20—25 лег и превратилось в стройную конформационную теорию, без знания которой невозможно дальнейшее успешное развитие органической химии. [c.5]

Кроме того, в некоторых случаях более стабилен а-изомер, в других — р-изомер, причем на первый взгляд нельзя выявить никаких закономерностей. Применение конформационной теории позволило дать объяснение наблюдаемым фактам. Это можно рассматривать как успех теории, но в то же время не следует забывать, что реакции стероидных производных с известной сте- [c.90]

Рассмотрим еще один пример наивного расчета, в котором проявляются некоторые важные черты конформационной теории молекулу перекиси водорода НзОа- Примем длины связей /он и /оо равными соответственно [c.75]

Описанная общая теория свертывания белковой цепи - это первый шаг к созданию физической теории структурной самоорганизации белка и реального метода расчета, которые позволили бы определять координаты атомов нативной трехмерной структуры белковой молекулы, ее динамические конформационные возможности и механизм сборки по известной аминокислотной последовательности. Выше она сформулирована в общей, не допускающей прямой экспериментальной проверки форме. Значение теории состоит в том, что она, используя нелинейную неравновесную термодинамику, впервые смогла дать принципиальную и непротиворечивую трактовку важнейшим особенностям структурной организации белка беспорядочно-поисковому механизму сборки природной аминокислотной последовательности, самопроизвольному характеру возникновения и протекания всех стадий образования высокоупорядоченной трехмерной структуры, большой скорости и безошибочности процесса. Кроме того, изложенная теория указала направление и содержание дальнейшего поиска, который привел к разработке физической конформационной теории белка, созданию метода априорного расчета его трехмерной структуры, подтвержденного конкретными примерами, и количественному описанию механизма свертывания белковой цепи [327, 328]. Подробно этот материал будет изложен в следующем томе настоящего издания. [c.466]

Рассмотренная в разделе 2.1 феноменологическая бифуркационная теория свертывания белковой цепи - лишь пролегомены, самый первый шаг к Созданию физической теории структурной организации белка и количественного расчетного метода. Неравновесная термодинамическая модель теории сформулирована в такой общей форме, которая еще не допускает прямой экспериментальной проверки. Значение предложенной теории состоит в том, что она, во-первых, дает принципиальную трактовку всем важнейшим особенностям структурной самоорганизации белка беспорядочно-поисковому механизму сборки аминокислотной последовательности, высокой скорости и безошибочности процесса образования трехмерной структуры и, во-вторых, указывает, как показано ниже, направление дальнейшего поиска и раскрывает его содержание. В частности, принципиальное значение имеет то обстоятельство, что бифуркационная теория впервые позволила представить процесс свертывания белка, не требующий при беспорядочно-поисковом механизме сборки рассмотрения всех мыслимых конформационных состояний белковой цепи. Однако сама по себе термодинамическая теория статистико-детерминистического явления не может привести к такому уровню понимания процесса свертывания белковой цепи, который необходим для количественной оценки всех логических связей между аминокислотной последовательностью, трехмерной структурой и окружающей средой, а следовательно, и для апробации лежащих в основе теории принципов. Задача может считаться решенной только после создания физической конформационной теории н расчетного метода, предсказывающих по известному расположению аминокислот в белковой цепи координаты всех атомов в нативной трехмерной структуре и количественно описывающих механизм сборки последней. Лишь при достижении цели, поставленной именно таким образом, физическая теория структурной организации белка сможет стать основой для решения следующих фундаментальных задач, связанных уже с установлением зависимости между строением и функцией. В этом разделе рассмотрены основные положения предложенной автором структурной теории белка [38-42]. [c.100]

Успехи органического катализа на современном этапе неотделимы от общего уровня развития органической химии. В частности, конформационные представления с успехом используются при изучении тонких деталей механизма гетерогенно-каталитических реакций, например некоторых стереохимических превращений углеводородов. В связи с этим в книге даются необходимые сведения о конформационной теории, приведен ряд примеров ее использования для трактовки механизма некоторых каталитических реакций углеводородов. В книге рассмотрены и обсуждены наиболее распространенные механизмы гидрирования циклоалкенов и ароматических углеводородов, а также каталитические реакции конфигурационной изомеризации стереоизомерных ди-и полиалкилциклоалканов и гидрогенолиза циклоалка-нов, содержащих от трех до пятнадцати атомов углерода в цикле. [c.7]

Стереохимнческие представления играют все большую роль в органической химии, особенно с тех пор как начала развиваться конформационная теория. Однако в области органического гетерогенного катализа стереохи-мические подходы распространялись значительно медленнее. Между тем сочетание привычных каталитических понятий и концепций со стереохимическими представлениями, в первую очередь конформационным анализом, весьма перспективно для понимания тонкого механизма гетерогенно-каталитических реакций. Подтверждением этой точки зрения могут служить отдельные работы, приведенные в ряде обзоров [1—10], где в той или иной мере применен вышеупомянутый подход. Используя этот подход, часть альтернативных механизмов некоторых реакций удалось сразу отбросить, поскольку они не удовлетворяли требованиям стереохимии. Наиболее эффективно стереохимические методы могут быть использованы, и действительно используются вместе с различными экспериментальными приемами. [c.9]

В последующих главах рассматриваются результаты конформацион-1 0го анализа большой серии природных олигопептидов. Их пространст- енное строение практически полностью определяется взаимодействиями ежду близко расположенными в цепи остатками, и поэтому они представляют собой естественные объекты исследования средних взаимодействий. Здесь нельзя было ограничиться анализом единичных примеров в силу по крайней мере двух обстоятельств. Во-первых, изучение конформационных возможностей природных олигопептидов является, как станет ярно позднее, самым ответственным и сложным, но в то же время 1 иболее интересным этапом на пути к априорному расчету трехмерных структур белков. Очевидно, понимание пространственного строения и механизма спонтанной, быстрой и безошибочной укладки белковой последовательности в нативную конформацию невозможно без установления инципов пространственной организации эволюционно отобранных низко- лекулярных пептидов. Между природными олиго- и полипептидами нет четко очерченных границ, и количественная конформационная теория лее простых молекул является естественной составной частью конформационной теории более сложных соединений той же природы. Во-вторых, Й1ание пространственной организации и динамических конформационных свойств природных олигопептидов - гормонов, антибиотиков, токсинов и т.д. - необходимо -вакже для изучения молекулярных механизмов узнавания, действия и регуляции биосистем, выявления структурно-функциональных особенностей пептидов и белков. [c.233]

В заключение следует предупредить читателя, что при всех достоинствах конформационной теории ее не следует считать венцом развития стереохимии. В частности, барьер внутреннего вращения этана, рассчитанный с использованием значений энергии классических ван-дер-ваальсовых сил, составил всего 3—4 кДж/моль, тогда как по термодинамическим данным 13 кДж/моль. Следовательно, существуют какие-то неизвестные взаимодействия, которые пока нельзя учесть и даже назвать. Правда, выдвинут ряд идей и расчетов на их основе [23, с. 14—16], но вопрос все же нельзя считать решенным. Однако и сегодня конформационная теория уже может много дать теории катализа, надо только почаще обращаться к такой возможности. [c.18]

При гидрировании 1,2- и 1,4-диалкилбензолов по мере повышения температуры (от 25 до 180°С) относительное количество транс-изомера возрастает и становится преобладающим. При гидрировании ж-ксилола в этом температурном интервале т1реимущественно образуется ц с-изомер. Согласно конформационной теории, относительная энергетическая выгодность цис- и транс-диалкилциклогексанов зависит от положения заместите- [c.46]

Одновременный выход в 1965 г. монографий Конформационный анализ , о которой мы уже упоминали, и Конформационная теория М. Ханака ознаменовал окончательное становление конформационного анали за. Традиции, зачастую не воспринимаемые сознательно, нередко определяют использование теоретических концепций и терминологии. Термин конформация появился в органической химии, и поэтому конформационный анализфассматривался главным образом как раздел последней. Однако после развития их органиками конформационные представления перехми и в другие разделы ХИМИИ. Термин конформация стал широко использоваться и в химической физике. Подобное проникновение очень характерно для науки второй половины XX в., отличительной чертой которой стала взаимосвязь и пересечение различных областей знания. Однако следуёт отметить, что собственно конформационному анализу взаимодействие с химической физикой сослужило в одном отношении дурную службу. Как известно, химики нередко склонны к излишнему пиетету по отношению к работе физиков. Многочисленные публикации по внутреннему вращению, появившиеся во время становления конформационного анализа, повлияли на восприятие конфор ма-циоинои изомерии, причём установилась обусловленная психологическими причинами традиция связывать [c.129]

Бифуркационная теория сборки впервые смогла дать принципиальную и непротиворечивую трактовку важнейшим особенностям структурной самоорганизации белка самопроизвольному характеру возникновения и протекания всех стадий образования трехмерной структуры, большой скорости и безошибочности процесса при беспорядочно-поисковом механизме сборки. Теория указала направление и содержание дальнейшего изучения проблемы, которые привели к разработке физической конформационной теории и созданию априорного метода расчета. Теоретическое и практическое значение имело то обстоятельство, что бифуркационная модель сборки впервые позволила представить свертывание белковой цепи как спонтанно протекающий и строго детерминированный процесс, не требующий обязательного перебора всех возможных конформационных состояний и в то же время не ставящий под сомнение беспорядочность и случайность возникновения флуктуаций. Вызванная неравновесностью процесса автоселекция флуктуаций выявила призрачность проблемы множественности локальных минимумов на потенциальной поверхности белка. Она оказалась псевдопроблемой, возникающей исключительно благодаря привлечению К описанию процесса аппарата равновесной термодинамики и статистической физики. [c.7]

Структурная организация молекулы ангиотензина II исследована на основе конформационной теории (см. гл. 2) и соответствующего расчетного метода (см. гл. 7) в предположении жесткой валентной схемы, представленной на рис. III.5. Конформационные возможности октапептидного гормона определяются 41 значением двугранных углов вращения вокруг связей основной цепи (ф, у, оз) и боковых цепей (Хь Хг. ) Использованные в расчете потенциальные функции и полуэмпирические параметры для оценки невалентных, электростатических, торсионных взаимодействий и водородных связей указаны в работах [30, 31]. В расчете и при изложении результатов использована естественная классификация пептидных структур по трем уровням пространственной организации конформации, форме и шейпу основной цепи (см. гл. 7). Конформационный анализ октапептидного гормона был разбит на три этапа (рис. III.6). Первый включал в себя независимый расчет пяти перекрывающихся по трем аминокислотным остаткам тетрапептидных фрагментов (a-g). Второй этап заключался в расчете гексапептидного фрагмента Asp -His , а третий - в расчете всей молекулы ангиотензина II. Подробно результаты расчета рассмотрены в работе Т.В. Гогитидзе и автора данной монографии [32]. Здесь дано описание лишь заключительного этапа. [c.271]

Для проверки теории пространственной организации олигопептидов, физической молекулярной модели и расчетной схемы априорного конформационного анализа были использованы два подхода. Первый из них не требует для оценки результатов расчета знания экспериментальных фактов о пространственной структуре молекулы. Он основан на выборе для теоретического исследования таких объектов, расчет которых содержит внутренний, автономный контроль своих результатов. Как показано ниже, можно считать с высокой степенью вероятности, что решение конкретной задачи при наличии подобного контроля доводится до конца только при получении правильных результатов. Во втором случае достоверность метода подтверждается путем сопоставления данных теоретического конформационного анализа олигопептидных фрагментов с геометрией соответствующих участков трехмерной структуры белка, установленной с помощью рентгеноструктурного анализа. Поскольку разработанная автором конформационная теория белковых молекул включает все элементы теории пространственной организации олигопептидных молекул, то полное совпадение расчетной конформации с нативной структурой белка можно считать убедительным доказательствам справедливости теоретического подхода к априорному расчету пространственного строения не только природных полипептидов, но и олигопептидов. [c.290]

Исследование конформационных возможностей олигопептидных белковых фрагментов в принципе не отличается от исследования молекул природных олигопептидов. Осложняющее обстоятельство возникает вследствие необходимости при анализе белковых фрагментов делать исчерпывающее заключение не только о конформационных состояниях, предпочтительных по ближним и средним взаимодействиям, но также о состояниях, удовлетворяющих условиям дальних взаимодействий, узнать которые заранее не представляется возможным. Следовательно, требуется, чтобы в набор отобранных по ближним и средним взаимодействиям конформаций каждого белкового фрагмента обязательно вошла бы та его единственная и неизвестная пока конформация, которая реализуется в нативной пространственной структуре белка под дополнительным воздействием контактов между удаленными по цепи остатками. Ясно, что она автоматически окажется среди низкоэнергетических конформаций свободного фрагмента только при отсутствии у белковой глобулы противоречий между средними и дальними взаимодействиями. Таким образом, вопрос о согласованности этих взаимодействий имеет решающее значение для апробации физической модели количественной конформационной теории белковых молекул. [c.413]

Только что изложенные результаты исследования пространственного строения трикозапептидного N-концевого фрагмента нейротоксина представляют исключительный интерес для понимания принципов структурной <4>ганизации белковых молекул и утверждения бифуркационной теории свертывания, физической конформационной теории и метода расчета ab tio на атомном уровне трехмерных структур. Перечислим наиболее Мжные вопросы самого общего порядка, в решении которых данные еретического конформационного анализа участка Leu - ys нейроток-фна П обретают принципиальное значение. [c.425]

Рассматриваемый в этой главе метод решения обратной структурной задачи [26, 367] строится на общих принципах количественной конформационной теории пептидов и белков (см. гл. 2), учете особой роли ближних взаимодействий в пространственной организации эволюционно отобранных аминокислотных последовательностей (см. гл. 5) и на использовании естественной классификации пептидных и пространственных ртруктур (см. гл. 7). Ближние взаимодействия обладают одним, важным для решения обратной структурной задачи свойством, отсутствующим у средних и дальних взаимодействий. Основополагающее положение физической теории структурной организации белков, согласующееся с экспериментом и подтвержденное результатами расчета конкретных объектов, состоит в том, что реализующиеся в биологических условиях у пептидов и белков пространственные формы всех остатков отвечают наиболее выгодным конформациям свободных монопептидов (см., например, рис. 11.23 и [c.547]

Этот ряд соединений интенсивно исследовался на протяжении многих десятилетий и послужил основой для построения конформационной теории. Энергия напряжения циклоалканов, вообще говоря, выше, чем энергия открытых цепей углеводородов, в основном из-за деформаций валентных углов. На рис. 3.2 показано изменение энергии в этом ряду соединений при условии, что за нуль отсчета принимается энергия напряжения бесконечной цепочки СНз(СНг)соСНз (ее легко оценить, экстраполируя к бесконечности энергию образования -алканов). Экспериментальные данные по энергиям образования циклоалканов взяты из работ 19, 10], анализ их имеется в обзоре Данитца [11, у. 2, р. 1]. [c.150]

Одновременный выход в 1%5 г. монографий Конформационный анализ , о которой мы уже упоминали, и Конформационная теория М. Ханака ознаменовал окончательное становление конформационного анализа. Традиции, зачастую не воспринимаемые сознательно, нередко определяют использование теоретических концепций и терминологии. Термин конформация появился в органической хи-Вкши, и поэтому конформационный анализ рассматривался главным образом как раздел последней. Однако после развития их органиками конформационные представления перешли и в другие разделы химии. Термин конформация стал широко использоваться и в химической физике. Подобное проникновение очень характерно для науки второй половины XX в., отличительной чертой которой стала взаимосвязь и пересечение различных областей знания. Однако сле- [c.128]

Можно заметить, что структуры ориентированы к поверхности контакта в рассматриваемых случаях параллельно или перпендикулярно. Это симптоматично. В ряде опубликованных забот учитываются и конформацион-ные взаимодействия между реагирующими на катализаторе молекулами, поэтому можно сказать, что стереохимическпе идеи органической химии все более проникают в теории органического катализа. Конформационная теория привела в последние годы к прогрессу в органической химии, и можно надеяться, что два названных выше направления — изучение поверхностных форм и стереохимии катализа — станут основой новых широких обобщений. Авторы доклада склонны рассматривать будущее теории катализа оптимистически. Однако момент для единых взглядов еще не настал, а потому механизмы активирования в данном докладе рассматриваются для конкретных реакций гидрирования, дегидрирования, миграции двойной связи, гидрогенолиза углеводородных циклов от пяти- до пятнад-цатичлепного, дегидроциклизации углеводородов с открытой цепью с образованием пяти- и шестичленных циклов, конфигурационной изомеризации диалкилцикланов и диспропорционирования олефинов. Большинство этих реакций в той или иной степени осуществляется в ходе различных процессов нефтепереработки. [c.45]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология