Метод решения обратной структурной задачи

Рис. 8.7. Блок-схема двухуровневого метода решения обратной комплексной задачи оптимизации структурного резервирования химико-технологических систем (ПГН — параметрический граф надежности)

Монография посвящена рассмотрению существующих подходов к изучению принципов молекулярной структурной организации и механизма свертывания белка в нативную конформацию Книга состоит из введения и четырех частей В первой части изложена бифуркационная теория самосборки полипептидной цепи, физическая конформационная теория и метод априорного расчета пространственного строения белка по известной аминокислотной последовательности В других частях рассмотрены конформационные возможности простейших пептидов, сложных олигопептидов и белков Представлены результаты количественного анализа конформационных состояний большого числа пептидов и низкомолекулярных белков Изложен подход автора к решению обратной структурной задачи, позволяющей целенаправленно конструировать наборы искусственных аналогов, пространственное строение которых выборочно отвечает низкоэнергетическим, потенциально биологически активным конформациям природного пептида [c.4]

Установление химического типа белков (и только белков ) является для чисто химических методов принципиально неразрешимой задачей, так как белки не являются классическими объектами органической химии. Они обладают практически неограниченной химической потенцией, и их исключительность состоит не в особой склонности к тем или иным, вполне определенным и характерным только для них химическим реакциям, а, напротив, в их универсальности. Химическое поведение белков характеризуется необозримо широким спектром действия, несопоставимым по своему функциональному многообразию с действиями любого другого класса молекул живой и неживой природы или соединений, синтезированных человеком. Именно благодаря универсальным биохимическим свойствам белков назначение генетического аппарата любого живого организма сведено только к их синтезу. В органической химии аналитические методы основаны на эмпирическом тестировании реакций, на выявлении тех химических особенностей, которые присущи лишь данному типу молекул или атомных групп. Со времени Бутлерова считалось незыблемым, что такому условию удовлетворяют все синтезируемые соединения. Не явились исключением здесь и жиры, углеводы и нуклеиновые кислоты. Поэтому определение типов их молекулярного строения на чисто химической основе не встретило непреодолимых осложнений. Подчеркнем, что сказанное относится ко всем природным и синтетическим полимерам, в том числе и к ближайшим искусственным аналогам белков -полиаминокислотам. Таким образом, предпринятые после Фишера попытки решить с помощью органической химии структурную задачу белков не достигли и не могли достичь цели. История химии белка данного периода скорее свидетельствует об обратном - имевшее место увеличение количества химических данных о белках сопровождалось ростом неопределенности в понимании их химического строения. Изучение на такой основе белков не приближало, а, напротив, уводило в сторону от решения этой типичной по своей постановке для синтетической органической химии задачи. [c.65]

Теоретическое исследование системы газ — адсорбент следует начать с термодинамического описания адсорбционной системы. В этом макроскопическом описании не> учитываются непосредственно ни структурные особенности адсорбента и адсорбируемых молекул, ни особенности межмолекулярных взаимодействий между ними. Для установления связи с этими особенностями адсорбционной системы, т. е. для рассмотрения ее на молекулярном уровне, необходимо привлечь молекулярно-статистическое описание системы газ — адсорбент. В более простых случаях — для однородных адсорбентов и малых заполнений поверхности — на основании сведений о межмолекулярных взаимодействиях и о структуре и химической природе адсорбента и адсорбируемых молекул будут проведены количественные расчеты измеряемых хроматографическими, статическими и калориметрическими методами термодинамических характеристик адсорбции. Далее будет описано решение обратных задач, т. е. определение некоторых структурных параметров молекул на основании измеряемых с помощью газовой хроматографии термодинамических характеристик адсорбции при малых (нулевых) заполнениях поверхности (хроматоструктурный анализ, хроматоскопия). Наконец, будут рассмотрены некоторые простые модели межмолекулярных взаимодействий адсорбат—адсорбат, чтобы продвинуться в область более высоких заполнений поверхности и описать фазовые переходы для двухмерного состояния адсорбированного вещества. [c.127]

Теория и метод решения обратной структурной задачи, позволяющие целенаправленным и контролируемым образом изменять аминокислотную последовательность по заданной пространственной структуре [42]. [c.90]

HIV-1. Практически эта задача оказалась чрезвычайно сложной и на сегодняшний день нерешенной Среди требований, предъявляемых к свойствам ингибиторов, главное и самое трудновыполнимое касается избирательности их действия. Ингибиторы, обладающие терапевтическим эффектом, должны быть прежде всего высокоспецифичны до такой степени, чтобы дезактивируя ретровирусную протеиназу, не нарушать нормального функционирования как аспартатных, так и других протеолитических ферментов клетки-хозяина. Для целенаправленного поиска ингибиторов, удовлетворяющих этому требованию, необходимо располагать количественными данными о всех стадиях катализа вирусной протеиназы и механизмах функционирования протеиназ инфицированной клетки, а также владеть методом решения обратной структурной задачи, те конструирования химического строения ингибитора по заданной пространственной форме. Вероятность обнаружения таких ингибиторов экспериментальным или эмпирическим путем мала. Помимо того, что этот путь ненадежен, он чрезвычайно дорогостоящ и продолжителен На несовершенство используемого подхода, допускающего исследование только в направлении от функции к структуре, указывают разработанные схемы катализа аспартатных протеиназ. Они интересны в том отношении, что исходят по существу из одного и того же экспериментального материала, включающего данные рентгеноструктурного анализа и результаты многочисленных биофизических и биохимических исследований, а также базируются на одинаковых традиционных, теоретических представлениях о природе биокатализа. При единстве исходного опытного материала, теоретической основы и в рамках одного подхода были предложены пять различных стереохимических моделей функционирования аспартатных протеиназ, которых, впрочем, могло быть и больше [363-366]. [c.546]

Другой подход к получению необходимых лекарств связан с созданием особых ингибиторов ретровирусных аспартатных протеиназ. Среди требований, предъявляемых к свойствам ингибиторов, главное и самое трудновыполнимое касается избирательности их действия. Ингибиторы, обладающие терапевтическим эффектом, должны быть, прежде всего, специфичными до такой степени, чтобы, дезактивируя ретровирусную протеиназу, не нарушать нормального функционирования как аспартатных, так и других протеолитических ферментов клетки-хозяина. Для целенаправленного поиска ингибиторов, удовлетворяющих этому требованию, необходимо располагать количественными данными о всех стадиях каталитического акта вирусной протеиназы, аналогичными сведениями о механизмах функционирования протеиназ инфицированной клетки и методом решения обратной структурной задачи, т.е. конструирования химического строения ингибитора по наперед заданной пространственной форме. В связи с проблемой специфичности фермент-субстратных взаимодействий особое значение [c.91]

Извлечение структурной информации из экспериментальных данных по спектрам ЭПР, т. е. решение соответствующей обратной задачи, основывается на рассмотрении связи спектра со структурой, которая проводится обычно в рамках метода МО ЛКАО. Как уже говорилось, по величине и знаку -фактора (изотропные системы) или компонентам -тензора судят о характере парамагнитной частицы, ее заряде и распределении электронной плотности. Даже в органических (углеводородных) радикалах, у которых --фактор близок к спиновому значению, по нему все-таки можно различать, например, положительные и отрицательные ион-радикалы он больше у отрицательных ионов. [c.68]

Решение обратной структурной задачи, т.е. создание теории и метода, позволяющих целенаправленным и контролируемым образом изменять аминокислотную последовательность по заранее заданной пространственной структуре мутантного белка. [c.384]

Низкомолекулярные пептиды, в частности пептидные гормоны, как правило, наделены несколькими функциями. В этом отношении они отличаются от белков, которые, за редким исключением, монофункциональны, физиологическое действие отдельного природного пептида часто проявляется в совершенно различных системах организма и по своему характеру настолько разнообразно, что в такой сложной картине подчас трудно увидеть стимулирующее начало одного соединения и обнаружить между многими активностями пептида какую-либо связь. Несмотря на сложность функционального спектра, механизмы всех физиологических действий пептида совершенны по своей избирательности, чувствительности и эффективности. Поэтому при изучении конкретной функции возникает представление о молекулярной структуре пептида как о специально предрасположенной для выполнения только единичного рассматриваемого действия. Природным олигопептидам присуща согласованность двух на первый взгляд взаимоисключающих качеств - полифункциональности и строгой специфичности. Подход к установлению количественной зависимости между строением и биологической активностью олигопептидов, детально рассматриваемый в следующем юме монографии "Проблема белка", включает решение двух структурных задач, названных автором данной монографии [28] прямой и обратной. Прямая задача заключается в выявлении всех низкоэнергетических конформационных состояний природного олигопептида, которые потенциально, как будет показано, являются физиологически активными. Эта задача требует знания только аминокислотной последовательности молекулы и решается на основе теории и расчетного метода, использованных уже в анализе структурной организации многих олигопептидов. Обратная структурная задача по своей постановке противоположна первой. Ее назначение заключается в априорном предсказании химических модификаций природной последовательности, приводящих к таким искусственным аналогам, каждый из которых имеет пространственное строение, отвечающее конформации, актуальной лишь для одной функции исходного соединения. Конечная цель решения обратной задачи, таким образом, состоит в прогнозировании монофункциональных аналогов, которые бы только в своей совокупности воспроизводили полный набор низкоэнергетических конформаций природного пептида и весь спектр его биологического действия (подробно см. гл. 17). [c.371]

С этой особенностью обратных задач связаны основные трудности построения эффективных вычислительных алгоритмов. Если не изменить исходную постановку неустойчивой задачи, то методы, разработанные для решения хорошо поставленных задач, далеко не всегда оказываются пригодными применительно к обратной задаче. Стремление получить точную или как можно более точную причинную характеристику и, отвечающую тонким структурным особенностям ее следственного образа /, заданного с некоторой ошибкой 5, ведет к неустойчивому результату. [c.42]

К сожалению, метод анализа Фурье пока не является прямым, так как из эксперимента (из рентгенограмм) можно получить лишь абсолютные значения структурных амплитуд а начальные фазы (знаки) заранее неизвестны. По этой причине нельзя найти координаты атомов, подставляя в ряды Фурье значения Рнм, полученные из измеренных интенсивностей. А знаки можно найти только тогда, когда заранее известно положение атомов. Таким образом мы можем решить только обратную задачу и, следовательно, использовать -ряды лишь для проверки и дальнейшего уточнения выдвинутого варианта (см. ниже). В этом случае метод Фурье почти не имел бы преимуществ ио сравнению с методом проб и ошибок. В настоящее время имеется ряд работ, посвященных проблеме определения знаков структурных амплитуд. Окончательное решение этой проблемы сделает метод построения рядов электронной плотности прямым методом рентгеноструктурного анализа. [c.116]

Не меньший практический интерес по сравнению с прямой задачей определения параметров пористой структуры представляет обратная задача, которая может быть сформулирована как определение углов смачивания поверхности пор. Для решения этой задачи необходимо знать распределения пор по размерам, полученное независимым методом (вдавливание другой несмачивающей жидкости, капиллярно-структурный метод, микроскопия и др.). Сильная зависимость углов смачивания водой гидрофобизованной поверхности гидрофильных материалов от природы и концентрации привитых поверхностных групп дает возможность прямого исследования гидрофильности / гидрофобности и смачиваемости химически модифицированных пористых тел методом водяной порометрии [206, 207]. Результаты этих исследований обсуждаются в разд. 5.7. [c.334]

Газодобывающие предприятия имеют фиксированную иерархическую структуру, определяющую условия подчинения основных структурных технологических объектов, являющихся элементами управляющей системы и объединенных но принципу обратной связи, которая учитывается на стадии проектирования объектов управления. Управление по принципу обратной связи обеспечивает достижение заданных выходных параметров объектов управления и способствует тем самым формированию-задач управления ГДП, в значительной степени повышающих эффективность эксплуатации технологических объектов. Этому в полной мере содействует применение математических методов исследований, способствующих целенаправленному решению задач управления ГДП. Поэтому при организации управления ГДП необходимо найти математические закономерности, достаточно полно характеризующие состояние управляемых технологических объектов, потоки информации, процессы ее передачи и преобразования, выдачу управляющих воздействий и т. д. [c.56]

Рассматриваемый в этой главе метод решения обратной структурной задачи [26, 367] строится на общих принципах количественной конформационной теории пептидов и белков (см. гл. 2), учете особой роли ближних взаимодействий в пространственной организации эволюционно отобранных аминокислотных последовательностей (см. гл. 5) и на использовании естественной классификации пептидных и пространственных ртруктур (см. гл. 7). Ближние взаимодействия обладают одним, важным для решения обратной структурной задачи свойством, отсутствующим у средних и дальних взаимодействий. Основополагающее положение физической теории структурной организации белков, согласующееся с экспериментом и подтвержденное результатами расчета конкретных объектов, состоит в том, что реализующиеся в биологических условиях у пептидов и белков пространственные формы всех остатков отвечают наиболее выгодным конформациям свободных монопептидов (см., например, рис. 11.23 и [c.547]

В исследовании взаимодействий полифункциональных гормонов и рецепторов с привлечением синтетических аналогов не исключены ситуации (они не предсказуемы, поскольку выбор аналогов, как правило, случаен), когда наиболее предпочтительная конформация синтетического пептида стерически комплементарна активному центру рецептора, но необходимый комплекс тем не менее не образуется, так как модифицированная последовательность не содержит остатков, необходимых для образования эффективных контактов с функциональными группами рецептора. Возможен, конечно, и прямо противоположный случай, приводящий к тому же результату. Принципиально слабым местом в используемом в настоящее время подходе к установлению зависимости между структурой и функцией пептидов и, в частности, гормонов является то, что он базируется на случайном поиске синтетических аналогов методом проб и ошибок Поэтому, отдавая должное усилиям в экспериментальном и теоретическом изучении искусственно модифицированных последовательностей энкефалинов, следует сказать, что при существующем интуитивном выборе модельных соединений можно рассчитывать лишь на частный успех. Качественный прогресс здесь можно ожидать только при строго научном, а не случайном подборе аналогов, иными словами, при отходе от метода проб и ошибок к методу, обладающему предсказательными возможностями и доказательной силой. Первая попытка в этом направлении [28, 29] основывается на решении обратной структурной задачи, т.е. на сознательном, целенаправленном конструировании химического строения немногочисленных искусственных аналогов, пространственное строение которых в своей совокупности отвечает набору низкоэнергетических, физиологических активных состояний природного гормона (см. гл. 17). Детально структурнофункциональная организация природных пептидов будет обсуждена в следующем томе издания "Проблема белка". О первых успехах рентгеноструктурного анализа в изучении трехмерных структур рецепторов рассказывается во втором томе издания [98. Гл. 3, 4]. [c.353]

Для последующего более глубокого анализа получаемой таким образом информации с привлечением максимально широкого круга заинтересованных специалистов,— целесообразно подумать об организации централизованного банка данных ОФР , т. е. результатов качественно выполненных ОФР, зафиксированных в виде специальным образом оформленной документации. Это позволит, очевидно, наиболее эффективно обобщить полученные данные для решения ряда важнейших задач, и в частности — для обоснования целесообразных объемов ОФР или для объективного сопоставления по эффективности различных видов ОФР между собой. Тем самым будут заложены основы проектирования комплексных работ по определению фильтрационных параметров, рационально (по объемам и затратам) сочетающих различные виды опробований и наблюдений, т. е. будет найден объективных подход к важнейшей проблеме, решаемой до сего времени на чисто интуитивном уровне. Теоретическую базу для решения этой проблемы также еще предстоит разработать. Соответствующие исследования должны базироваться на обобщении геологических (главным образом, структурно-литологических) представлений о пространственном распределении геофильтрационных параметров, а также на развитии методов решения обратных задач геофильтрации, в том числе с привлечением принципов теории самообучающегося эксперимента. Последнее из упомянутых направлений исследований [c.297]

Сильная зависимость К от геометрической и электронной структуры молекулы адсорбата создает принципиальную возможность определения некоторых структурных параметров молекул на основании экспериментальных значений этой константы. Однако для практического осуществления таких структурных определений необходимы математические уравнения, связывающие / 1 с химическим составом, геометрической и электронной структурой молекул адсорбата. Такие уравнения уже получены для адсорбции углеводородов и кислородсодержащих их производных на ГТС, а также для адсорбции углеводородов на некоторых цеолитах (см. гл. 5—7). Значения Ки рассчитанные при использовании этих уравнений для адсорбции на ГТС углеводородов, молекулярная структура которых достаточно хорошо известна, совпадают с соответствующими экспериментальными значениями в пределах погрешности последних (см. гл. 7). Рассчитанные аналогичным путем значения К Для адсорбции углеводородов на цеолитах также находятся в удовлетворительном согласии с соответствующими экспериментальными значениями (см. гл. 7). Все это вместе взятое, т. е. сильная зависимость константы К от структуры молекулы адсорбата и наличие уравнений, дающих связь между этой константой и структурой молекул с погрешностью, не превышающей погрешность экспериментальных значений Кг, создает возможность для решения обратной задачи молекулярной теории адсорбции, т. е. для определения некоторых структурных параметров молекул на основании экспериментальных значений К для адсорбции рассматриваемой молекулы на однородном адсорбенте известной структуры. Этот адсорбционный метод определения структуры молекул был назван также хроматоструктурным или хроматоскопическим методом, поскольку при этом основным источником получения экспериментальных значений К1 является хроматография. [c.129]

Может быть успешно решена и обратная задача по величинам удерживания оценить энергию тех или иных межмолекулярных взаимодействий, причем энергию взаимодействия не только на поверхности адсорбента, но и энергию взаимодействия в объеме подвижной фазы. Особую важность имеет задача установления неизвестных параметров структуры молекул на основании экспериментальных величин удерживаемых объемов для нулевой пробы (констант Генри для адсорбции из растворов), т. е. использование жидкостной хроматографии для решения структурных задач (см. гл. 8). Хроматоструктурный анализ на основе констант Генри для адсорбции из растворов, определенных методом ЖАХ, встречает затруднения, связанные с тем, что молекулярно-статистическая теория адсорбции из растворов еще не разработана и еще нет приближенных, но достаточно надежных методов учета молекулярного поля растворителя-элюента. Однако из приведенных выше рисунков и таблиц видно, что существует возможность установить эмпирические связи структуры разделенных молекул с их характеристиками удерживания также и в жидкостной хроматографии. Здесь необходимо прежде всего накопить надежные экспериментальные данные. [c.249]

Теоретические основы обратной задачи ранее в литературе не рассматривались по существу этот вопрос даже не ставился, поскольку его постановка приобретает смысл только после решения прямой задачи, г.е. после создания теории свертывания белковой цепи, теории структурной организации белка и соответствующего количественного метода теоретического конформационного анализа, априорно предсказывающего натив- [c.542]

Из структурных моделей наибольшей универсальностью, как отмечалось, обладает ячеечная модель с обратными потоками, которая при переходе параметров (числа ячеек и относительной доли обратного потока) к предельным значениям может обращаться в простую ячеечную или диффузионную модель. Наиболее общее аналитическое решение в случае линейной равновесной зависимости дано для этой модели Хартландом и Мекленбургом [52]. На практике лишь весьма ограниченное число промышленных систем обладает равновесными характеристиками, близкими к линейным. Поэтому аналитические решения в большинстве случаев имеют академический интерес. Расчет промышленных систем с нелинейными равновесными характеристиками, как правило, ведется численными итерационными методами, реализация которых практически невозможна без применения средств вычислительной техники. Широкое применение ЭВМ позволяет усовершенствовать расчетную часть задачи и тем самым ускорить ее решение. Основным требованием, предъявляемым к машинным методам, является вычислительная устойчивость алгоритмов, обеспечивающих итерационные процедуры в широком диапазоне вариации технологических параметров и начальных условий. [c.387]

Зная параметры структуры (координаты атомов), с помощью уравнения (8.2) можно рассчитать структурные факторы F hkt) , однако в рентгеноструктурном анализе решают обратную задачу — находят параметры структуры на основании экспериментальяо определенных структурных факторов Fo hkl) . Эту задачу невозможно выполнить непосредственно путем решения соответствующей системы уравнений, поскольку они не являются уравнениями линейными. Методом, который используется для определения расположения атомов в элементарной ячейке, является суммирование некоторого ряда Фурье, позволяющее рассчитать распределение электронной плотности [c.235]