Синтетические аналоги нуклеиновых кислот

Синтетические аналоги пуриновых и пиримидиновых оснований, нуклеозидов, нуклеотидов находят широкое применение в молекулярной биологии, фармации и медицине. Их использование связано в первую очередь со структурной ролью нуклеотидов как предшественников синтеза нуклеиновых кислот. [c.176]

В соответствии с терминологией, предложенной Линдер-стрём-Лангом [ ], можно сказать, что молекулы обычных полимеров в растворе не обладают вторичной структурой, тогда как молекулы биологически активных полимеров и их синтетических аналогов могут ее иметь. При этом первичной структурой макромолекулы называется число и расположение химических связей в молекуле, а вторичной — регулярная пространственная спиральная структура с определенной периодичностью, стабилизуемая водородными связями. Исследованию вторичных структур биологически активных макромолекул посвящено громадное количество работ, в которых были определены параметры спиральных конформаций для большого числа синтетических полипептидов и полинуклеотидов, а также для природных нуклеиновых кислот и белков. В последнем случае, наряду с вторичной структурой, большую роль играет также третичная структура молекул, т. е. взаимное расположение спиральных и неспиральных участков, обусловленное взаимодействием боковых групп цепи, в частности, связями 5—8. Наиболее известные примеры вторичных сгруктур представляют собой а-спираль Полинга — Кори [2> ] для полипептидов и двойная спираль Крика — Уотсона [ ] для дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Эти структуры [c.291]

Установление химического типа белков (и только белков ) является для чисто химических методов принципиально неразрешимой задачей, так как белки не являются классическими объектами органической химии. Они обладают практически неограниченной химической потенцией, и их исключительность состоит не в особой склонности к тем или иным, вполне определенным и характерным только для них химическим реакциям, а, напротив, в их универсальности. Химическое поведение белков характеризуется необозримо широким спектром действия, несопоставимым по своему функциональному многообразию с действиями любого другого класса молекул живой и неживой природы или соединений, синтезированных человеком. Именно благодаря универсальным биохимическим свойствам белков назначение генетического аппарата любого живого организма сведено только к их синтезу. В органической химии аналитические методы основаны на эмпирическом тестировании реакций, на выявлении тех химических особенностей, которые присущи лишь данному типу молекул или атомных групп. Со времени Бутлерова считалось незыблемым, что такому условию удовлетворяют все синтезируемые соединения. Не явились исключением здесь и жиры, углеводы и нуклеиновые кислоты. Поэтому определение типов их молекулярного строения на чисто химической основе не встретило непреодолимых осложнений. Подчеркнем, что сказанное относится ко всем природным и синтетическим полимерам, в том числе и к ближайшим искусственным аналогам белков -полиаминокислотам. Таким образом, предпринятые после Фишера попытки решить с помощью органической химии структурную задачу белков не достигли и не могли достичь цели. История химии белка данного периода скорее свидетельствует об обратном - имевшее место увеличение количества химических данных о белках сопровождалось ростом неопределенности в понимании их химического строения. Изучение на такой основе белков не приближало, а, напротив, уводило в сторону от решения этой типичной по своей постановке для синтетической органической химии задачи. [c.65]

Синтетические полинуклеотиды пока еще трудно доступны. Поэтому особую актуальность приобретает замена их синтетическими аналогами нуклеиновых кислот, которые описаны в следующем разделе. [c.26]

Титрование нуклеиновых кислот N их синтетических аналогов [c.28]

Основной прогресс в области химии синтетических ФОП следует ожидать в области, близкой к той, которую избрала для ФОП природа — в области аналогов нуклеиновых кислот и других подобных систем. Следует расширять работы в этом направлении. [c.82]

СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНАЛОГИ НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ [c.26]

Подобные искусственные мутации можно было бы использовать в химиотерапии вирусов, вводя в среду неприродные аналоги нуклеозидов. В самом деле, уже имеются данные об устойчивости к действию вирусов некоторых растений, которым привит синтетический аналог гуанина — азагуанин. Последний может внедряться в нуклеиновые кислоты живых организмов. [c.261]

Несмотря на применение защищенных производных нуклеотидов и нуклеозидов, некоторые побочные реакции (например, образование пирофосфатов при синтезе исходя из моноэфиров фосфорной кислоты) все же имеют место вследствие этого требуется тщательная хроматографическая очистка продуктов реакции. Одним из приемов, позволяющих существенно упростить очистку продуктов реакции, является фиксация одного из компонентов реакционной смеси на полимерном носителе Такой полимер может быть легко отделен от других компонентов реакционной смеси. Продукт реакции, фиксированный на полимере, можно подвергать дальнейшим превращениям, что значительно упрощает многостадийные синтезы. Наконец, после выполнения всех стадий продукт может быть отщеплен от полимера и выделен в чистом состоянии. Такой подход к синтезу олигонуклеотидов привлекает сейчас большое внимание . Неспецифичность химических методов создания межнуклеотидной связи, являющаяся недостатком химического подхода к синтезу олигонуклеотидов (получение защищенных производных нуклеозидов и нуклеотидов требует многостадийных синтезов), в данном случае дает ряд преимуществ, поскольку в синтез олигонуклеотидов могут быть введены самые разнообразные производные нуклеозидов, в том числе и синтетические аналоги компонентов нуклеиновых кислот. Это открывает широкие возможности исследования связи структуры и функции природных полинуклеотидов. [c.86]

Передача информации нуклеиновыми кислотами, естественно, наводит на мысль о создании полностью искусственных информационных полимеров. Синтетические волокна такого типа были бы аналогами природных волокон (таких, как шелк, древесина и т. п.), что в огромной степени улучшило бы их характеристики и расширило области применения. Задача такого масштаба представляется исключительно сложной, поскольку функционирование информационных биополимеров связано с очень сложными и до сих пор неясными механизмами. Однако некоторые принципиальные вопросы создания полностью искусственных информационных полимеров уже могут быть рассмотрены. [c.195]

Синтетические аналоги нуклеиновых кислот в них вместо углерод-фосфатного скелета биополимера находится цепочка синтетического полимера, заряженного или электронейтрального. При сохранении специфического взаимодействия между парами [c.11]

За последние десять лет физика макромолекул получила мощный импульс для своего развития со стороны биологии. После того, как выяснилось, что в основе многих жизненных явлений лежит поведение индивидуальных макромолекул белков и нуклеиновых кислот, исследование этих биологически активных макромолекул стало одной из важнейших областей физики полимеров. При этом сразу же было установлено, что молекулы нативных белков и нуклеиновых кислот, а также их синтетических аналогов — полипептидов и полинуклеотидов, весьма существенно отличаются по своей конформационной структуре от рассмотренных нами в предыдущих главах молекул обычных биологически неактивных полимеров. В последних строго регулярная структура осуществляется лишь в кристаллическом состоянии, тогда как в растворах они представляют собой более или менее свернутые клубки. [c.290]

Титрование нуклеиновых кислот и их синтетических аналогов 28 [c.10]

Многие биологически активные молекулы, а также ряд их синтетических аналогов содержат способные к ионизации группы. В молекулах нуклеиновых кислот такими группами являются кислотные фосфатные группы главной цепи, кислотные и основные группы пуриновых и пиримидиновых остатков. В белковых молекулах способны ионизоваться концевые карбоксильные и аминные группы полипептидных цепей и боковые группы ряда аминокислот, входящих в состав белков. [c.10]

Е. Природные органические соединения и их синтетические аналоги углеводы и родственные соединения терпены и родственные соединения стероиды и родственные соединения алкалоиды витамины антибиотики аминокислоты, пептиды, белки нуклеозиды, нуклеотиды, нуклеиновые кислоты прочие природные соединения. [c.72]

Со времени опубликования в 1953 г. классического труда Флори по химии полимеров произошло два важнейших события, которые оказали глубокое влияние на всю область химии полимеров. Во-первых, были разработаны методы синтеза стереорегулярных виниловых полимеров. Это расширило область изучения свойств макромолекул в растворе, причем большее внимание стало уделяться методам, позволяющим характеризовать стереорегулярность образца. Оно также послужило стимулом для более тщательного теоретического анализа конформаций цепных молекул. Вторым важным событием явилось открытие существования систем, цепные макромолекулы которых принимают в растворе строго определенные спиралевидные конформации. В результате исследований переходов спираль — клубок в изолированных цепных молекулах было показано, что эти переходы являются одномерным аналогом процесса плавления. Теоретическое значение этого факта выходит за пределы макромолекулярной химии. Это открытие сыграло и другую важную роль. После того как было установлено, что строго определенные конформации в растворе принимают не только биологические макромолекулы, считавшееся ранее само собой разумеющимся разделение природных и синтетических макромолекул стало абсурдным и превратилось в серьезное препятствие на пути развития химии полимеров. Поэтому цель данной книги заключается в том, чтобы привлечь внимание химика, имеющего дело в основном с синтетическими макромолекулами, к необычным данным, полученным при исследованиях белков и нуклеиновых кислот. В ней сделана попытка поднять такие вопросы, как возможность получения синтетических полимеров, обладающих особым сродством к малым молекулам или способностью действовать в качестве сугубо специфических катализаторов. [c.7]

Нуклеиновые кислоты содержат два главных элемента структуры, которые обеспечивают их распознающие свойства. Один из элементов — сахар-фосфатный полианионный скелет, другой — гетероциклические основания, которые способны образовывать в спиральной структуре специфические комплементарные пары. Именно это служит основой для кодирования генетической информации. Для того чтобы выявить биологические свойства, принадлежащие каждому из элементов, были получены синтетические аналоги нуклеиновых кислот (САНК), в которых полианионная сахар-фосфатная главная цепь заменена на цепь синтетического полимера. Таким образом, для САНК не обязателен полианионный характер, свойственный полинуклеотидам, но при соответствующей структуре основной полимерной цепи у них сохраняется способность к комплементарным взаимодействиям за счет оснований. Если основания нуклеиновых кислот связаны с полимерной основой строго стерео-регулярно, то САНК в принципе могут служить матрицей для комплексообразования с полинуклеотидами. [c.26]

За последние годы стало все более очевидным, что ультрафиолетовая спектроскопия представляет также ценный метод изучения конформационных превращений в белках, нуклеиновых кислотах и их синтетических аналогах. Ультрафиолетовый спектр белков возникает главным образом за счет фенольных групп тирозина и индольных групп трипто-фановых остатков. Намного меньший вклад вносит фенилаланин. Поскольку фенольный гидроксил тирозина существенно не ионизуется при pH ниже 8, то следует ожидать, что спектр будет оставаться неизмененным при увеличении кислотности среды. Однако было обнаружено, что УФ-поглощение чувствительно к изменению pH даже в кислых растворах, а также к изменению ионной силы раствора нри добавлении таких денатурантов, как мочевина, или при частичном гидролизе белка [495, 496]. Следует отметить, что хотя изменение оптической плотности, вызванное этими переменными, и невелико, за ним можно легко наблюдать путем непосредственного сравнения спектров раствора белка в стандартном состоянии и при некоторых других условиях. Типичные результаты наблюдаемых эффектов представлены на рис. 58, на котором изображена зависимость от длины волны повышения оптической плотности раствора инсулина в результате каталитического гидролиза под действием трипсина. Многочисленные попытки истолкования таких данных [c.173]

Нет сомнения в том, что изучение нолиэлектролитов во многом обусловлено тем, что в эту категорию веществ попадают белки и нуклеиновые кислоты, которые, как мы знаем, неотделимы от жизненных процессов. Штаудингером [761] впервые было указано, что некоторые характерные свойства растворов белков и нуклеиновых кислот могут быть следствием их высокого ионного заряда. Поскольку сложное химическое строение этих веществ, несомненно, затрудняет объяснение экспериментальных данных, он предложил провести соответствующие исследования синтетических полиэлектролитов, содержащих вдоль молекулярной цепи чередующиеся звенья какого-то одного типа. Несмотря на то что при современном состоянии наших представлений о специфических конформациях глобулярных белков и ДНК обоснованность аналогии между этими веществами и синтетическими полиэлектролитами гораздо более ограничена, чем это могло показаться, предложение Штаудингера сохраняет свое значение, привлекая внимание к интересной области исследований. [c.268]

Полимерные цени, к которым относятся указанные выше замечания, могут принимать множество форм беспорядочных клубков , ни одна из которых не обладает какими-нибудь преимуществами перед другими. Однако ограниченный класс линейных цепных молекул способен принимать в растворе строго определенные конформации, соответствующие свернутым в спираль стержневидным структурам. Такое поведение типично для некоторых белков, нуклеиновых кислот и их синтетических аналогов. Переход формы цепи из беспорядочного клубка в спиральную конформацию можно рассматривать как одномерный аналог кристаллизации, и, таким образом, значение принципов, лежащих в основе такого явления, выходит за рамки профессиональных интересов химика, имеющего дело с полимерами. Кроме того, очевидно, что только большие молекулы с такими точно определенными пространственными соотношениями, какие, например, следуют из упорядоченных конформаций белков и нуклеиновых кислот, могут проявлять высокую специфичность молекулярных взаимодействий, являющихся неотъемлемой частью жизненных процессов. Это соображение, несомненно, послужило причиной огромных усилий, затраченных в последние годы на детальное выяснение условий, способствующих стабилизации упорядоченных образований в растворах полипептидов и полинуклеотидов. Возникающая в связи с этим проблема опреде-.ления сил, ответственных за складывание полипептидных цепей, состоящих из спиральных и неспиральных участков, в своеобразную третичную структуру нативных белков (см. раздел В-5) остается предметом будущих исследований. [c.86]

Одна из наиболее важных групп лекарственных препаратов в онкологии — синтетические аналоги пуриновых и пиримидиновых оснований и нуклеозидов. Больным вводят препараты аналогов, имеющих такие изменения в структуре гетероцикла или углеводного остатка молекулы, которые после встраивания соединения в соответствующие клеточные компоненты обусловливают выраженные цито-токсические эффекты. Эти эффекты либо являются результатом ингибирования определенных ферментов, необходимых для синтеза нуклеиновых кислот, либо связаны с искажением структуры ДНК при встраивании аналога. На последнем принципе основано действие 5-фтор- или 5-иод-производных ура- [c.13]

Андрогены проявляют высокую активность по отношению к различным тканям организма. Они действуют на хроматин ядра клеток-мишеней и увеличивают скорость синтеза белков, нуклеиновых кислот, структурных липидов и полисахаридов, вызывая анаболический эффект (возникновение положительного азотистого баланса в организме). Причем анаболический эффект у андрогенов выражен заметно сильнее, чем у эстрогенов. Вследствие анаболического эффекта усиливаются процессы наращивания мышечной массы и минерализации костной ткани (на фоне инициируемого андрогенами развития вторичных половых признаков по мужскому типу). Анаболический эффект андрогенов используется для создания и применения синтетических аналогов андрогенов — анаболических стероидов. Наиболее интересными из них являются соединения, обладающие значительным анаболическим действием на фоне ослабленного эндогенного эффекта. В настоящее время вьыснено, что в химическом плане такие вещества являются норстероидами, у которых отсутствует метильная группа при 19-м атоме углерода стеранового кольца. Соотношение анаболической и андрогенной активности у них в 5 —12 раз выше, чем у тестостерона. Однако нельзя забывать, что применение анаболических стероидов может быть опасным для здоровья, так как способно вызвать стойкие продолжительные нарушения в тонком механизме гормональной регуляции. [c.305]

Синтетические ФОП — аналоги нуклеиновых кислот, даже очень сильно отличающиеся от своего природного прототипа, способны моделировать часть их специфических химических функций. Так, полученный синтетическим путем [3] этерифицировапный нуклеозидами, полигини-ловый спирт вызывает значительный гипсохромный эффект в смесях [c.73]

Живые огранизмы выделяют огромное количество органических соединений, которые более века привлекают внимание химиков-органиков. Некоторые из этих соединений являются небольшими молекулами (сахара, гидроксикислоты), тогда как другие представляют собой очень большие частицы (белки, полисахариды, нуклеиновые кислоты). Соединения и той и другой группы характерны для всех живых систем. Между этими крайними случаями находятся вещества, молекулы которых имеют средний размер и степень сложности. Некоторые из них обладают сильным физиологическим действием, например витамины. Довольно часто соединения такого типа являются основой для исследований, нацеленных на получение лекарственных препаратов в этих препаратах необходимое физиологическое действие, которым обладает природное соединение, проявляется с большей силой и специфичностью за счет синтетических соединений родственного строения. Такого рода исследования базируются на том факте, что физиологическая активность соединения однозначно связана с его молекулярной структурой. Сравнение взаимосвязи структура — активность внутри больши> групп органических соединений позволяет постепенно пoзнaт молекулярную топографию некоторых рецепторных центров живых тканях, которые взаимодействуют и с природными со динениями, и с их синтетическими аналогами. [c.352]

Имеется несколько обзоров по синтезу нуклеозидов, и потому в целом будет дано мало отсылок на оригинальную литературу. В этой области преобладают работы отдельных групп исследователей и можно надеяться, что эти обзоры и несколько ссылок на ключевые работы этих групп помогут читателю не только ознакомиться с ситуацией на момент написания данного раздела, но также и следить за дальнейшими достижениями. Из общих монографий отметим книгу, написанную Микельсоном и опубликованную в 1962 г. [3] в ней исчерпывающе обобщены данные на тот период времени. Более поздний обзор, сделанный Гудманом [46], охватывает литературу до конца 1971 г. Существует также лабораторное руководство, озаглавленное Синтетические методики в химии нуклеиновых кислот , но оно содержит довольно неполный и, вероятно, случайный набор синтезов нуклеозидов, запрошенный у специалистов, работающих в этой области, с минимальной или вообще отсутствующей системой отбора. В итоге это руководство содержит методики получения необычных аналогов наряду с некоторыми очень полезными и имеющими гораздо более общее значение синтетическими процедурами [12]. [c.77]

Последовательность аминокислотных остатков в S-пептидё и его синтетических аналогах и их спосовнбсть активировать биологическое действие S-белка рибонуклеазы (субстрат — нуклеиновая кислота) [c.354]

Антигены — биополимеры (белки, полисахариды, нуклеиновые кислоты) или их синтетические аналоги, индуцирующие реакции гуморального и (или) клеточ 10-опосредованного иммунитета. [c.273]

Синтетические аналоги пуриновых и пиримидиновых оснований, нуклеозидов и нуклеотидов широко применяются в научных исследованиях и клинической медицине. Их использование основано на роли нуклеотидов как компонентов нуклеиновых кислот, определяющих такие жизненно важные функции клетки, как ее рост и деление. Для деления необходим этап репликации ДНК. Это означает, что предшественники нуклеиновых кислот—нормальные пуриновые и пиримидиновые дезоксирибонуклеоти-ды— должны быть легко доступны. [c.12]

Ни сами нуклеотиды, ни исходные пуриновые и пиримидиновые основания, поступающие в организм человека с пищей, не включаются ни в нуклеиновые кислоты тканей человека, ни в пуриновые или пиримидиновые коферменты, такие, как АТР или NAD. Даже если пища богата нуклеопротеинами, клетки человека все равно синтезируют предшественники нуклеиновых кислот из амфиболических промежуточных соединений (интермедиатов). Путь синтеза de novo позволяет синтетическим аналогам пуринов и пиримидинов с антиканцерогенными свойствами включаться в состав ДНК. [c.15]

Гетероциклические основания (пурины и пирими-дины) являются исходными структурными элементами молекул нуклеозидов и нуклеотидов. Нуклеотиды присутствуют во всех без исключения живых клетках, выполняя целый ряд ключевых функций. В их числе построение нуклеиновых кислот из рибо-30- и дезоксирибозонуклеозидмонофосфатных звеньев (РНК и ДНК соответственно) перенос энергии (АТР) образование коферментов (АМР), участие в роли акцепторов в окислительном фосфорилирова-нии (ADP), а также в качестве аллостерических регуляторов активности ряда ферментов и вторичных посредников (сАМР и GMP). Синтетические аналоги природных нуклеотидов, способные замещать их в структуре нуклеиновых кислот и оказывать ингибирующее действие на синтез РНК и ДНК, находят применение в химиотерапии рака. Для подавления роста опухолевых клеток или определенных вирусов используют 5-фторурацил, 5 -ио- [c.5]

Электрофоретическое и хроматографическое разделение нуклеиновых кислот. Для дополнительной очистки плазмидной ДНК иногда применяют гель-фильтрацию на Сефакриле S1000 (крупнопористый синтетический аналог сефадекса) [66], а также электрофорез в агарозном геле. Следует отметить, что электрофорез в агарозном, полиакриламидном или смешанном агарознополиакриламидном гелях используют для определения размеров и выделения небольших фрагментов дцДНК, образующихся при [c.41]