Ацетилхолин, структура

Выяснилось, что ключевую роль в деятельности центральной нервной системы играют некоторые аминосоединения со сравнительно простой структурой. Это ацетилхолин, норадреналин , допамин, серотонин цу-аминомасляная кислота. Пред- [c.311]

Рис. 8.2. Схема никотинового холинэргического синапса. Пресинаптическое нервное окончание содержит компоненты для синтеза нейромедиатора (здесь ацетилхолина). После синтеза (I) нейромедиатор упаковывается в пузырьки (везикулы) (II). Эти синаптические везикулы сливаются (возможно, вре.мен-но) с пресинаптической мембраной (1П), и нейромедиатор высвобождается таким путем в синаптическую щель. Он диффундирует к постсинаптической мембране и связывается там со специфическим рецептором (IV). В результате образования нейромедиатор-рецепторного комплекса постсинаптическая мембрана становится проницаемой для катионов (V), т. е. деполяризуется. (Если деполяризация достаточно высока, то появляется потенциал действия, т. е. химический сигнал снова превращается в электрический нервный импульс.) Наконец, медиатор инактивируется , т. е. либо расщепляется ферментом (VI), либо удаляется из синаптической щели посредством особого механизма поглощения . В приведенной схеме только один продукт расщепления медиатора— холин — поглощается нервным окончанием (VII) и используется вновь. Базальная мембрана — диффузная структура, идентифицируемая методом электронной микроскопии в синаптической щели (рис. 8.3,а), здесь не показана.

Ацетилхолин обеспечивает местную деполяризацию нейромышечной пластинки, т. е. появление потенциала концевой пластинки. Те соединения, которые оказывают на нее такое же действие, как и природный медиатор, называются агонистами, а вещества, ингибирующие действие агонистов, называются антагонистами (рис. 8.8). Постсинаптическая мембрана должна обладать структурами, которые могут точно идентифицировать и дифференцировать эти соединения. Связывающий, или рецепторный, белок (подобно ферменту) в специальном активном центре связывает низкомолекулярный лиганд с высоким сродством и селективностью. Это связывание обратимо, т. е. процесс ассоциации — диссоциации медиатора и рецептора находится в равновесии. [c.202]

К теории взаимодействия ацетилхолина с холинэстеразой, но-видимому, приложима выдвинутая ранее гипотеза [58]. Согласно ей, активные центры энзима образуются в момент взаимодействия субстрата с энзимом и в результате конформационной перестройки третичной структуры молекулы энзима прп приближении молекулы субстрата [59]. Высказывалось также предположение, что и в холинорецепторе должны произойти определенные изменения конформации, чтобы он мог соединиться с ацетилхолином или с другим холинергическим веществом. [c.98]

С точки зрения биохимической эволюции такая близость свойств фермента, выполняющего у разных животных одну и ту же химическую функцию — каталитическое расщепление ацетилхолина. не является неожиданной. Ацетилхолиновый механизм передачи возбуждения в специализированных нервных структурах, возникший, по-видимому, на самых ранних стадиях эволюции нервной системы, мог закрепиться только благодаря тому, что одновременно вызвал образование высокоэффективного приспособления—ацетилхолинэстеразы для быстрого разрушения медиатора. Без этого приспособления ацетилхолиновый механизм в принципе не мог существовать. Качественная неизменность в эволюции одного из медиаторов нервного возбуждения — ацетилхолина — и служит причиной стабильности фермента, специфически настроенного на разрушение этого медиатора с необходимой скоростью. Поскольку, однако, эволюция функций нервного аппарата была связана с увеличением числа структурных элементов нервной системы и усложнением схем соединения их в общую самонастраивающуюся систему, эволюция ферментного аппарата шла, по-видимому, двумя путями. Первый путь — это увеличение количества и концентрации ацетилхолинэстеразы в проводящих возбуждение структурных элементах для обеспечения достаточной скорости разрушения любых количеств ацетилхолина, которые могут выделиться. Второй путь — более совершенная система пространственного распределения фермента в структуре тканей нервной системы. Гистохимические исследования нервной системы демонстрируют высокоспециализированную локализацию значительных количеств ацетилхолинэстеразы в ограниченных объемах нервной ткани, совершенствующуюся в ходе эволюции [19—21, 109. [c.171]

Однако на основании близости структуры катионной части молекулы ацетилхолина и тетраметиламмония и, вследствие этого, близости их в отношении сродства к холинэстеразам (ср. величины Кт и Кс в табл. 12 и 23), можно высказать предположение, что при взаимодействии холинэстераз с четвертичным ионом ацетилхолина первоначально образующаяся ионная связь имеет не только якорное значение. Образование этой связи приводит, по-видимому, к существенным конформационным изменениям молекулы фермента, и именно на этом этапе процесса организуется необходимый для высокого каталитического эффекта активный центр. [c.191]

Как следует из полученных данных, значительные изменения в структуре фермента должны происходить при взаимодействии с ионом тетраметиламмония, имеющим большее сходство с ацетилхолином, чем ион тетраэтиламмония. Видно также, что эти изменения в большей мере выражены для холинэстеразы сыворотки крови, чем для ацетилхолинэстеразы эритроцитов. [c.191]

Как уже отмечалось выше, в активном центре холинэстераз, помимо нуклеофильной группировки, способной реагировать с фосфорорганическими соединениями структуры (ХИ1) с образованием фосфорильных неактивных производных, существует анионная группировка, несущая отрицательный заряд. Этот анионный центр фермента может взаимодействовать с катионным центром субстрата — ацетилхолина — в процессе катализа, а также с другими катионами, в результате чего изменяется (как правило, падает) активность фермента. В связи с этим представляют интерес два вопроса вопрос о расстоянии между анионной и нуклеофильной группировками в активном центре холинэстераз и вопрос об их взаимном влиянии. Известный вклад в решение этих проблем внесли кинетические исследования взаимодействия холинэстераз с бифункциональными фосфорорганическими ингибиторами. [c.218]

При анализе зависимости антихолинэстеразных свойств фосфорорганических соединений от их химической структуры были приняты во внимание следующие соображения. Анализ показателей, характеризующих кинетику ферментативного гидролиза ацетилхолина, давал повод думать о том, что механизм действия исследуемых препаратов па холинэстеразу сводится к фосфорилированию последней. [c.443]

Хорошим примером сложного строения активного центра является также структура центра фермента ацетилхолинэстеразы, ускоряющего гидролиз ацетилхолина. Этот фермент имеет особое значение. Его работа связана с передачей нервного импульса. В тех точках, в которых нервные клетки граничат друг с другом, передача сигнала от одной клетки (нейрона) к соседней зависит от наличия ацетилхолина. Изменение его концентрации, отвечающее нормальной работе связанных нейронов, т. е. передача сигнала, н регулируется ацетилхолинэстеразой. [c.100]

Представление о химических особенностях участка, связывающего ацетилхолин, позволит нам судить о возможном влиянии температуры на сродство ацетилхолинэстеразы к ее субстрату, Прежде всего, поскольку слабые связи, стабилизирующие фермент-субстратный комплекс, чувствительны к температуре, изменения последней могли бы затруднять или облегчать стабилизацию этого комплекса даже при отсутствии каких-либо термически обусловленных изменений в структуре фермента. [c.262]

Интенсивное изучение избирательности субстрата и ингибитора, кинетики гидролиза и влияния изменения pH на реакции, катализируемые холинэстеразами, дало ценные сведения о структуре активной поверхности и механизме ферментативного гидролиза. Выводы, сделанные в различных разделах данной работы, были использованы для создания общей схемы (рис. 13), иллюстрирующей возникновение соединения катионного субстрата ацетилхолина с активной поверхностью истинной холинэстеразы. На этой схеме показан двойной анионный центр — имидазольное кольцо и фенильный гидроксил, обусловливающие прикрепление субстрата за счет электростатических, ковалентных и водородных связей. Из рис. 13 видно, что гидроксильная группа серина находится в непосредственной близости от поверхности белка, но в несвязанном состоянии. Несмотря на большой труд, затраченный в этих исследованиях, предложенная схема остается гипотетической (может быть, за исключением серинового фрагмента), так как высокий молекулярный [c.324]

Существуют следующие доказательства, свидетельствующие о том, что эстеразный центр отделен от анионного. Во-первых, эфирная группа субстрата (ацетилхолина или диметиламиноэтил-ацетата) отделена двумя метиленовыми группами от катионной части молекулы. Во-вторых, эффективность неионизированных и неспособных к ионизации ингибиторов, лишенных катионной структуры и поэтому не реагирующих с анионным центром, в значительной мере зависит от pH. Так, ТЭПФ имеет отчетливый максимум угнетения при pH 8 (см. рис. И, стр. 102). Поскольку структура ингибитора не может изменяться с изменением pH, этот максимум отражает изменения в активном центре фермента. Уилсон и Бергманн [56] объясняют наличие максимума возможностью наложения двух кривых рК кислотной и основной групп, которые имеются на активной поверхности фермента. Если обозначить кислотную группу — А, а основную — ВН+ при pH около 7, то, по их предположению, ингибитор может реагировать только с комбинацией этих групп (А+ ВН+). Оптимум pH такой поверхности, т. е. значение pH, при котором концентрация (А -Ь ВН+) является максимальной, находится между двумя значениями р/С . При низ- [c.30]

Почти все О. с. обладают физиол активностью. Ониевые структуры входят в состав мн. прир. н биологически важных соед. (бетаины, холин и ацетилхолин, лек. ср-ва и др.). О. с., содержащие радикалы с длинной углеродной цепью, обладают поверхностной активностью и применяются как нейтральные мыла нек-рые из них-катализаторы межфазного переноса. О. с. - промежут. продукты ряда орг. р-ций и перегруппировок (напр., Арбузова реакция. Виттига реакция, Гофмана реакции). К О. с. относятся. ш. орг. красители. См. также Амлюниевые соединения, Га.гогенониевые соединения, Оксониевые соединения, Фосфониевые соединения. [c.387]

Некоторые из наиболее известных токсичных белков [26] продуцируются анаэробной спорообразующей бациллой lostridium botulinum, хорошо растущей на некоторых пищевых, в первую очередь мясных, продуктах. Продуцируемые ею токсины блокируют высвобождение ацетилхолина и тем самым передачу нервного импульса в холинэргических синапсах. Для человека летальная доза токсина составляет около I мкг. О структурах этих соединений известно мало. [c.570]

Де Робертис и Беннет в 1955 г. открыли в нервном окончании сферические структуры — так называемые синаптические везикулы (рис. 8.3). Они предположили, что эти структуры действуют как органеллы, содержащие запасенный медиатор, который, хак установили Кастильо и К Ц на основании своих работ по миниатюрным потенциалам концевых пластинок, высвобождается дпскретными квантами при нервном возбуждении, а также спонтанно в состоянии покоя. Постсинаптические потенциалы всегда кратны этому кванту (гл. 5). Синаптические везикулы были выделены, и наличие в них ацетилхолина определено одновременно лабораториями Уиттейкера и Де Робертиса в 1963 г. Остался лишь вопрос, высвобождался ли медиатор непосредственно в синаптическую щель или попадал туда через цитоплазму. Мы еще вернемся к этой проблеме при обсуждении механизма высвобождения медиатора, а здесь опишем только, как ацетилхолин попадает в запасающие его везикулы. [c.198]

Имеются примеры ионных регуляторных комплексов, в которых рецептор и ионный канал, по-видимому, находятся в разных молекулах. Так, некоторые ацетилхолиновые рецепторы, найденные в нейронах Aplysia, после связывания с ацетилхолином увеличивают натриевую проводимость. Другие ацетилхолиновые рецепторы того же организма вызывают быстрое возрастание проводимости ионов хлора, тогда как третьи — медленное возрастание калиевой проницаемости [6]. Если принять, что связывающий компонент этих рецепторов один и тот же, что никак не доказано, то он должен действовать в комбинации то с калиевыми, то с натриевыми, то с хлорными каналами [7]. Хотя такие комбинации и казались постоянными, следующие наблюдения привели к выдвижению гипотезы плавающего , или мобильного , рецептора. Согласно этой гипотезе рецепторы не связываются в постоянные комплексы, а плавают в мембране и взаимодействуют с различными активными структурами транспортными системами, ферментами и т. д. (рис. 9.6). Имеется, например, только один тип рецептора для инсулина, который, однако, раздельно регулирует целый ряд мембранных функций транспорт глюкозы, аденилатциклазную, фосфодиэсте-разную, Ка+,К+-АТРазную, Са +-ЛТРазную активности, а также транспорт аминокислот. Напротив, в жировых клетках крыс имеются, по крайней мере, восемь различных рецепторов, и все они регулируют аденилатциклазную активность. Связывание [c.255]

Высокая биологическая активность алкалоидов и аце-тнлхолина послужила основой для синтеза большого числа аминоэфиров, в которых исходными структурами являлись ацетилхолин, атропин, кокаин н др. В синтезах нспользова-лнсь аминоспирты, входящие в строение природн .1х продуктов, или структур го сходные с ними. [c.14]

Биохимический эффект ацетилхолина заключается в том, что его присоединение к рецептору открывает канал для прохождения ионов Ка и К через мембрану клетки, что ведет к деполяризации мембраны. Блокирование действия ацетилхолина чревато серьезными проблемами, вплоть до смертельного исхода. Именно в этом заключается биохимическое действие нейротоксинов. Ниже показаны структуры двух наиболее сильных нейротоксинов - хистрионикотоксина и хлорида О-тубокурарина. Как и ацетилхолин, молекула О-тубокурарина содержит аммониевые фрагменты. Она блокирует место присоединения ацетилхолина к рецептору, исключает передачу нервного сигнала, предотвращает перенос ионов через мембрану. Создается ситуация, называемая параличом живой системы. [c.407]

Данные таблицы показывают, что некоторые нехолиповые эфиры могут характеризоваться большим сродством к холинэстера-зам, чем ацетилхолин найденные значения Кт для этих эфиров ниже, чем Кт для ацетилхолина (ср. с табл. 12). Особенно обращает на себя внимание низкое значение Кт для индофенилацетата, структура которого существенно отличается от ацетилхолина. Можно предполагать, что жесткая конформация индофенилацетата более [c.161]

При анализе причин повышения антихолинэстеразной активности необходимо иметь в виду, что сама по себе подвижность Р—8-свЯзи, по-видимому, мало меняется при изменении структуры радикала. Как следует из данных табл. 33, константа скорости щелочного гидролиза в этом ряду соединений почти не изменяется. Это значит, что распределение плотности электронов в молекуле, подвергающейся нуклеофильной атаке гидроксила при щелочном гидролизе, у рассматриваемых соединений различается несущественно. Об этом же говорят величины энергии активации для реакции ингибирования холинэстераз. Таким образом, энергетический барьер нуклеофильного замещения, определяющийся в основном распределением зарядов в реагирующих молекулах, по-видимому, одинаков для всех четырех соединений. Из данных таблицы следует, что увеличение константы скорости фосфорилирования холинэстераз есть следствие повышения предэкспонента RZ, отражающего возрастание пространственного соответствия молекулы ингибитора структуре активной поверхности. При появлении в молекуле ингибитора тетраэдрической структуры с тремя метильными группами (ХХХУП ), близкой по строению катионной группе ацетилхолина XXXИ, повышается способность [c.233]

Вопрос о пространственном соответствии структур триметил-аммонийной и 3,3-диметилбутильной группировок о структуре анионного центра холинэстераз нельзя считать вполне ясным. Так, при исследовании субстратной специфически ацетилхолинэстеразы мозга крыс Меротра и Доутерман [178] нашли, что этильный аналог ацетилхолина (XXXIX) [c.236]

Значение различных иейромедиаторов связано не столько с их химической структурой, сколько с различным поведением постсинаптических рецепторных белков, к которым онн присоединяются. Как мы уже видели, ацетилхолиновый рецептор в мембране волокна скелетной мышцы-это катноиный канал, который открывается под действием ацетилхолина, в результате чего [c.101]

Как только денервированная мышца ренннервируется, ацетилхолиновые рецепторы, появившиеся на всей поверхности мембраны, исчезают, и только в местах новообразованных нервно-мышечных соединений оии сохраняются в большом количестве. Особенно удивительно то, что концентрация ацетил-холииовых рецепторов остается высокой также и в местах прежних нервно-мышечных контактов, даже если там нет нервных окончаний, образующих синапс. Кроме того, эти прежние места сохраняют способность к образованию синапсов с аксоном, который может появиться позднее, тогда как окружающая мембрана, где чувствительность к ацетилхолину подавлена, к этому уже не способна. Это указывает на существование каких-то прочных структур, способствующих сохранению высокой концентрации ацетилхолиновых рецепторов в области бывшего синапса и тем самым отмечающих предпочтительное место, где аксон может образовать синапс даже в условиях электрической стимуляции мышцы. Но что же удерживает компоненты синапса на месте [c.114]

Соотношение между синтезом ацетилхолина (а также освобождением из связа 1Н0Г0 с белками соединения) и его ферментативным распадом под влиянием холинэстеразы имеет большое значение для активности холин-ергических структур. [c.411]

Поступая в организм, В. усваиваются (ассимилируются), образуя более сложные производные (эфирные, амидные, нуклеотидные и др.), к-рые, как правило, соединяются с белком, образуя многочисленные ферменты — типичные биологич. ката.лизаторы, ускоряющие разнообразные реакции синтеза, распада и перестройки веществ в организме. Наряду с ассимиляцией в организме непрерывно идут процессы разложения (диссимиляции) В. с выделением продуктов распада. Если В. не поступают в достаточном количестве с пищей, нарушается деятельность ферментных систем, в к-рых они участвуют, а следовательно, и обмен веществ и развиваются множественные формы расстройств, наблюдаемые при авитаминозах, Эти явления могут развиться и на почве нарушения усвоения и использования В. в оргапизме. Известно св. 100 отдельных ферментов, в состав к-рых входят В. и еще большее число катализируемых ими реакций. В. (гл. обр. водорастворимые) являются участниками процессов распада пищевых веществ и освобождения заключенной в них энергии (витамины В , Вг, РР и др.). В неменьшей степени они участвуют в процессах биосинтеза. Это касается синтеза аминокислот и белка (витамин Ве, В з), синтеза жирных к-т и обмена жиров (пантотеновая к-та), синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований и обмена нуклеиновых к-т (фолиевая кислота, В 2), образования многих физиологически важных соединений — ацетилхолина, глутатиона, стероидов и др. Менее ясен каталитич. способ действия жирорастворимых В., ио и здесь несомненно их участие в построении структур организма, напр, в образовании костей (витамин П), развитии покровных тканей и образовании такою важного пигмента, как зрительный пурпур (витамин А), нормальном развитии эмбриона (витамин Е) и др. Как правило, В. не токсичны, но нек-рые из них при дозировках, превышающих в неск. сот раз рекомендуемые нормы, вызывают расстройства, называемые г и н е р в и т а м и н о 3 а м и. таким относятся витамины А и О. [c.299]

В основе физиологического действия большинства биологически активных фосфорорганических соединений (ФОС) лежит их способность угнетать активность холинэстераз. Можно было бы ожидать, что действие всех ФОС приведет благодаря замедлению ферментативного гидролиза ацетил-холина к накоплению ацетилхолина везде, где он является передатчиком нервного возбуждения с одно11 клетки на другую и, таким образом, к возбуждению всех холинэргических структур. Однако мы теперь хорошо знаем, что в действительности в картине физиологического действия разных ФОС могут быть очень большие различия, причем их нельзя объяснить только разной силой действия различных ФОС на холинэстеразу. [c.403]

Относительно первой ступени реакции имеется несколько предположений впрочем, достаточно убедительно прямыми экспериментами эти иред-пояожепия не подтверждены. Ряд авторов, в том числе Вильсон [5] и Бергман [6], считают, что основную роль в катализе омыления ацетилхолина играет имидазольный остаток гистидина, входящего в структуру активного центра ХЭ. Этот же остаток является, но их мнению, местом первичной атаки ФОС, в результате чего образуется N-фo фopильнoe производное, с которого на второй ступени реакции фосфорильный радикал перескакивает на гидроксил серина [c.424]

Физиологами давно установлен факт повышения чувствительности денервированной мышцы при воздействии химических веществ, в том числе гормонов [6]. Причина повышения чувствительности денервированных структур остается не выясненной. Данные в отношении чувствительности денервированных структур получены физиологами при исследовании медиаторов нервных импульсов (ацетилхолин, адреналин), никотина, калия—веществ, действие которых может быть обнаружено по мышечному сокращению или секреции железы. Биохимические показатели, свидетельствующие об изменении чувствительности денервированных мышц к гормонам, изучены мало. Хайнес и Ноултон [7] обнаружили повышенную чувствительность денервированной мышцы к тироксину дозы тироксина, недостаточные для снижения гликогена в нормальной мышце, вызывали снижение его после денервации. Возможно, что большое сходство между денервированной и гипертиреоидной мышцами по ряду показателей обмена (повышение интенсивности протеолиза, включение аминокислот, тканевое дыхание, уменьшение гликогена) обусловлено повышением чувствительности мышцы после денервации к тироксину. [c.200]

Так как ганглионарная ткань богата ацетилхолином и холинэстеразой, логично заключить, что передача возбуждений по нервам является, по крайней мере частично, холинэргическим процессом. Местами действия фосфорорганических соединений должны быть области, богатые холинэстеразой, локализованные в синапсах, в То время как ДДТ действует прежде всего на чувствительные нервы и ассоциированные с ними структуры [17, 26]. Места действия фосфорорганических соединений и ДДТ, несомненно, различны, однако отдельные характерные эффекты, вызываемые этими группами токсикантов, позволяют предполагать одинаковые нарушения нормальной нервной активности. Внешние симптомы отравления ДДТ ясно показывают на участие нервной ткани. Согласно Рёдеру и Уэйанту [17], наиболее чувствительны к ДДТ нервные окончания, но ДДТ не оказывает или оказывает небольшое действие на эффектор ные окончания и синапсы. Фазы прострации и паралича при отравлении ДДТ свидетельствуют о наличии более глубоких изменений, чем только возбуждение афферентных нервов. [c.149]

Справочник химика 21

Химия и химическая технология